沙美特罗昔萘酸酯-环索奈德共无定形吸入制剂治疗哮喘的理论预测、制备与评价

为解决LABA（长效β2受体激动剂）与ICS（吸入性糖皮质激素）联用治疗哮喘时存在的溶解性差、剂量比准确性低等问题，研究人员通过多尺度理论预测（分子动力学模拟与分子对接）指导制备了沙美特罗昔萘酸酯（SX）与环索奈德（CIC）的共无定形系统（COAM SX-CIC）。该体系显著提升了两者的溶解速率与同步释放行为，优化比例（1:1.5）下稳定性良好，且34%的颗粒可沉积于小气道。体外抗炎实验显示其TNF-α水平降低60%，小鼠哮喘模型证实其改善气道炎症的疗效，为联合给药技术提供了新策略。

　　

哮喘是一种以气道炎症、气道阻塞和黏液分泌过多为特征的慢性呼吸系统疾病，全球患者超过3亿。尽管LABA（如沙美特罗昔萘酸酯，SX）与ICS（如环索奈德，CIC）的联合疗法被列为一线治疗方案，但两者水溶性差、剂量比控制困难等问题限制了临床效果。传统物理混合制剂依赖辅料，而共无定形技术（co-amorphous）能通过分子级混合解决均匀性问题，同时提升溶解性能。然而，此前尚无关于LABA与ICS共无定形系统的研究报道。

为解决这一空白，中国的研究团队通过理论预测与实验验证相结合，开发了SX与CIC的共无定形系统（COAM SX-CIC）。研究首先采用Flory-Huggins理论计算组分间相互作用参数（χ），结合分子动力学模拟和径向分布函数（RDF）分析，预测SX与CIC或倍他米松二丙酸酯（BP）可形成稳定共无定形体系。实验制备的COAM SX-CIC在1:1.5比例下表现出最佳稳定性，其溶解速率显著高于原料药，且能实现SX与CIC的同步释放。通过核磁共振（NMR）和红外光谱（IR）证实两者通过氢键和π-π堆积形成分子间相互作用。

体外研究中，COAM SX-CIC的细胞毒性（IC₅₀ = 3.97×10^?5 M）虽高于单一组分，但因其高活性低剂量的特性不影响应用。抗炎实验显示，该体系可下调TNF-α水平约60%，并显著改善小鼠哮喘模型的气道和肺泡炎症病变。此外，空气动力学评估表明34%的颗粒可沉积于小气道，符合吸入制剂要求。

关键实验技术

1. 理论预测：Flory-Huggins参数计算、分子对接与RDF分析筛选可形成共无定形的药物组合。
2. 制剂制备：溶剂挥发法制备COAM SX-CIC，并通过差示扫描量热法（DSC）和X射线衍射（XRD）验证无定形状态。
3. 性能评价：溶解速率测试、同步释放分析及稳定性考察（高温高湿环境）。
4. 生物学验证：CCK-8法测细胞毒性、LPS诱导的巨噬细胞炎症模型及OVA致敏的小鼠哮喘模型。

研究结果

• 预测与制备：理论计算表明SX与CIC的χ值为负值（χ ≤ 0），证实两者可混溶；实验成功制备COAM SX-CIC，其玻璃化转变温度（T_g）高于单一组分，表明稳定性增强。
• 溶解与释放：COAM SX-CIC的溶解速率较原料药提升2倍以上，且SX与CIC释放曲线高度同步（R² > 0.95）。
• 稳定性：1:1.5比例在40°C/75% RH条件下保持无定形状态至少4周。
• 体内外疗效：COAM SX-CIC显著抑制TNF-α分泌，小鼠模型显示气道炎症病变减少，肺泡结构改善。

结论与意义
该研究首次将共无定形技术应用于LABA/ICS联合制剂，通过理论指导的理性设计解决了溶解性与剂量比难题。COAM SX-CIC的同步释放特性与优异气道沉积性能为哮喘联合疗法提供了新思路，其无需辅料的特点可减少潜在不良反应。论文发表于《International Journal of Pharmaceutics》，为吸入制剂开发提供了从理论预测到临床转化的完整范例。