钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对ST段抬高型心肌梗死前期的全局蛋白质组学影响及病理生物学机制研究

本研究针对SGLT2i（钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂）改善心肌梗死后心血管结局但机制不明的问题，通过蛋白质组学分析STEMI（ST段抬高型心肌梗死）患者血清，发现SGLT2i使用显著上调血红素清除和一氧化氮转运相关蛋白，为解释其心脏保护作用提供了新证据。

　　

心血管疾病领域近年来虽在ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的治疗上取得显著进展，但患者仍面临左心室重构和心力衰竭的高风险。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）已被证实能改善心梗后结局，但其在梗死前期的病理生物学机制仍是未解之谜。这一科学问题的破解，对优化治疗策略和开发新靶点至关重要。

加拿大萨斯喀彻温大学的研究团队开展了一项开创性研究，通过高分辨率蛋白质组学技术，首次揭示了SGLT2i在STEMI发生前的分子调控网络。研究论文发表在《JACC: Advances》期刊，为理解这类药物的心脏保护机制提供了全新视角。

研究采用三大关键技术：1）前瞻性收集STEMI患者动脉鞘插入时的血液样本建立生物样本库；2）基于倾向评分匹配（PSM）构建35例SGLT2i使用者和114例非使用者的对照队列；3）运用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）进行全局蛋白质组学分析，结合STRING数据库进行蛋白互作网络解析。

【研究结果】

蛋白质鉴定与统计分析
在33对匹配病例中，鉴定出21个差异表达蛋白（19个上调，2个下调）。血红蛋白亚基β（Hemoglobin subunit beta）上调达11.65倍，成为最显著变化蛋白。主成分分析显示这些蛋白能明确区分SGLT2i使用组与非使用组。

蛋白互作聚类
马尔可夫聚类算法识别出关键蛋白簇，其中5个差异蛋白与11个互作蛋白形成血红蛋白结合网络（FDR=2.42E-12），包括血红蛋白亚基α/β、结合珠蛋白相关蛋白等。

生物学功能分析
Reactome通路分析显示，SGLT2i使用与血浆血红素清除通路上调显著相关（P=1.48E-10）。基因本体（GO）富集发现：

• 一氧化氮转运（P=4.15E-6）
• 急性期反应（P=7.11E-7）
• 血红蛋白结合（P=3.86E-5）
  关键上调蛋白如血清淀粉样P成分（Serum amyloid P-component）和α-1-酸性糖蛋白1（Alpha-1-acid glycoprotein 1）具有抗炎和细胞凋亡清除功能。

讨论与结论
该研究首次在人体中发现SGLT2i通过三重机制发挥心脏保护作用：

1. 血红素清除优势：血红蛋白亚基、结合珠蛋白相关蛋白和血凝素的上调，可能通过减少铁死亡（ferroptosis）而缩小梗死面积。这与动物实验中铁螯合剂（如地拉罗司）的保护效应相呼应。
2. 一氧化氮调控：血红蛋白亚基α/β的双重作用既促进NO转运，又通过清除游离血红蛋白维持NO生物利用度，与既往发现的SGLT2i增强eNOS表达机制互补。
3. 急性期反应调节：α-2-HS-糖蛋白等分子的特殊表达模式可能通过抑制血管钙化改善预后。

这项研究突破了既往依赖动物模型的局限，在人类急性心梗背景下揭示了SGLT2i的分子指纹。其发现不仅解释了EMPA-MI等临床试验中观察到的心衰风险降低现象，更为开发针对血红素清除通路的新型心脏保护剂提供了理论依据。未来研究可进一步探索这些蛋白标志物与影像学梗死范围的相关性，以及在非糖尿病患者中的普适性。