髓系TGF-β信号调控肝脏巨噬细胞异质性在代谢性肝病发病机制中的关键作用

本研究揭示了髓系TGF-β信号通过调控Trem2+和Fcrl5+巨噬细胞亚群的极化，影响代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的炎症反应和肝纤维化进程。研究人员利用髓系特异性Tgfbr1敲除小鼠模型，结合单核RNA测序和流式细胞术，发现TGF-β信号缺失导致Fcrl5+巨噬细胞扩增并促进CD8+ T细胞耗竭，为MASH相关肝癌（MASH-HCC）的免疫治疗提供新靶点。

　　

论文解读
代谢性肝病已成为全球公共卫生挑战，其中代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是肝癌的重要诱因。肝脏巨噬细胞的异质性与疾病进展密切相关，但调控其极化的分子机制尚不明确。尤其令人困惑的是，为何Trem2⁺和Fcrl5⁺巨噬细胞在MASH中呈现截然不同的功能特征？美国密歇根大学的研究团队在《JHEP Reports》发表的研究，首次揭示髓系TGF-β信号是决定这两种巨噬细胞命运的关键开关。

研究人员通过构建髓系特异性Tgfbr1敲除小鼠，结合CDA-HFD和GAN饮食模型诱导MASH。采用单核RNA测序解析肝脏细胞图谱，流式细胞术量化巨噬细胞亚群，并利用DEN化学诱导联合饮食建立MASH-HCC模型。实验设计涵盖从分子机制到病理表型的多维度验证。

研究结果
Tgfbr1^high巨噬细胞在MASH中的诱导
单细胞转录组分析发现，Trem2⁺和Fcrl5⁺巨噬细胞高表达Tgfbr1，且TGF-β配体Tgfb1在MASH肝脏中显著上调。

髓系Tgfbr1缺失加剧MASH病理
敲除小鼠表现出更严重的肝损伤（AST升高2.1倍）和纤维化（胶原沉积增加3倍），但脂肪变性减轻。Bulk RNA-seq显示炎症相关基因（如Nlrp3、Il1b）上调，而Trem2表达下降。

巨噬细胞组成的重编程
snRNA-seq揭示MKO肝脏中Fcrl5⁺巨噬细胞扩增4倍，同时Trem2⁺群体减少。这类细胞高表达衰老标志物p16^INK4a和炎症小体组分Pycard。

促炎与免疫抑制微环境形成
原代巨噬细胞实验显示，Tgfbr1缺失使IL-1β分泌增加3.5倍。更关键的是，Fcrl5⁺巨噬细胞特异性高表达免疫检查点分子PD-L2，导致CD8⁺ T细胞PD-1⁺比例升高3倍。

MASH-HCC易感性增加
在DEN诱导模型中，MKO小鼠肝癌发生率提高3倍，最大肿瘤直径超过10mm的比例显著增加。

这项研究阐明髓系TGF-β信号通过"双闸门"机制调控肝脏免疫微环境：一方面促进Trem2⁺巨噬细胞的保护性极化，另一方面抑制Fcrl5⁺亚群的致病性转化。该发现为MASH相关肝癌的免疫治疗提供新思路——靶向巨噬细胞亚群特异性调控TGF-β信号，可能同时改善纤维化和恢复抗肿瘤免疫力。研究还提示临床TGF-β抑制剂使用时需警惕潜在的促癌风险，为个体化治疗策略制定提供理论依据。