病理性α-突触核蛋白独立于tau蛋白诱发颗粒空泡变性的机制研究

本研究通过建立基底前脑α-突触核蛋白预制纤维(PFFs)注射的小鼠模型，首次揭示病理性α-突触核蛋白可独立于tau蛋白诱发颗粒空泡变性(GVBs)，阐明了路易体痴呆(LBD)中多种病理共存的分子机制，为理解神经退行性疾病中蛋白聚集与细胞器功能障碍的相互关系提供了新视角。

　　

在神经退行性疾病研究领域，路易体痴呆(LBD)和帕金森病痴呆(PDD)的病理异质性一直是科学界关注的焦点。这些疾病不仅存在α-突触核蛋白(α-synuclein)形成的路易小体，还常常伴随tau蛋白病理和颗粒空泡变性(GVBs)等多种病理特征。然而，这些共病理现象之间是否存在因果关系，以及它们如何共同促进认知功能障碍，长期以来都是未解之谜。特别值得注意的是，GVBs作为神经元内特殊的溶酶体相关结构，虽然在阿尔茨海默病(AD)中与tau病理密切相关，但其在α-突触核蛋白病中的形成机制和功能意义仍不清楚。

为解答这些关键问题，Van Andel研究所的Dylan J.Dues等研究人员开展了一项创新性研究。通过建立基底前脑α-突触核蛋白预制纤维(PFFs)注射的小鼠模型，研究团队成功模拟了人类LBD中观察到的边缘系统为主的病理分布模式。这项发表在《Translational Neurodegeneration》的重要工作，首次证实了α-突触核蛋白病理可以独立于tau蛋白诱发GVBs，为理解神经退行性疾病中多种病理的相互作用提供了全新视角。

研究采用了多项关键技术方法：通过立体定位注射将α-突触核蛋白PFFs递送至小鼠基底前脑建立模型；使用免疫组化和共聚焦显微镜分析α-突触核蛋白、磷酸化tau(pS202/T205)和GVBs标志物(CHMP2b、CK1δ)的共定位；利用MAPT敲除小鼠验证GVBs形成的tau非依赖性；通过原代海马神经元培养验证细胞自主性机制；结合人脑组织样本进行病理学验证。

研究结果部分，"Basal forebrain injection with a-synuclein PFFs elicits widespread a-synuclein pathology"显示，基底前脑注射可在边缘系统（包括海马、杏仁核等）诱导广泛的α-突触核蛋白病理，且病理分布呈现明显的区域选择性。特别值得注意的是，海马CA1亚区成为病理改变的"热点区域"。

"Aberrant accumulation of microtubule-associated protein tau is highly enriched in selective hippocampal subfields of PFF-injected mice"部分揭示，α-突触核蛋白病理可引发tau蛋白异常磷酸化和聚集，这种改变在海马CA1锥体神经元中尤为显著，而在齿状回颗粒细胞中几乎不存在，表明神经元表型决定了其对α-突触核蛋白病理的反应。

"Pathological a-synuclein inclusions are adorned by GVBs and mislocalized tau"通过共聚焦显微镜证实，α-突触核蛋白包涵体周围常见GVBs和磷酸化tau颗粒的共积累，三者形成特殊的"嵌套"结构。GVBs标志物CHMP2b和CK1δ的阳性颗粒选择性地出现在包含α-突触核蛋白包涵体的神经元中。

"Endogenous tau is dispensable for the formation of GVBs induced by a-synuclein pathology"部分通过MAPT敲除小鼠实验证明，GVBs的形成不依赖于内源性tau蛋白的存在，α-突触核蛋白病理本身足以诱发这一过程。这一发现打破了GVBs仅与tau病理相关的传统认知。

"The confluence of a-synuclein and tau with GVBs with a-synuclein PFFs"在原代神经元实验中显示，α-突触核蛋白PFFs以剂量依赖的方式诱导GVBs形成，证实这是一个细胞自主性过程。

"Granular tau accumulates in lysosomes and is associated with changes in lysosomal morphology in vivo"发现磷酸化tau颗粒与肿胀的LAMP2阳性溶酶体共定位，提示内溶酶体通路功能障碍可能在tau异常聚集和GVBs形成中起关键作用。

"Co-accumulation of GVBs with a-synuclein and tau in the hippocampus and amygdala of human LBD cases"通过对人脑组织的分析证实，GVBs确实存在于LBD患者的边缘系统神经元中，且与早期阶段的α-突触核蛋白和tau病理相关，而非成熟的包涵体。

研究结论与讨论部分强调，这项工作建立了首个能够模拟LBD多种病理特征的动物模型，揭示了α-突触核蛋白病理通过独立于tau蛋白的机制诱发GVBs的重要发现。这一发现扩展了我们对GVBs形成机制的理解，表明其可能是神经元对多种蛋白聚集的共同反应。研究还提示内溶酶体通路功能障碍可能是连接α-突触核蛋白聚集、tau异常和GVBs形成的共同通路。这些发现对于理解LBD的病理机制和开发新型治疗策略具有重要意义，特别是为针对内溶酶体通路的干预措施提供了理论依据。

该研究的创新性在于首次系统阐明了α-突触核蛋白病理与GVBs形成的直接联系，突破了GVBs仅与tau病理相关的传统观念。通过结合动物模型、细胞实验和人脑组织验证的多层次研究策略，为神经退行性疾病中多种病理的相互作用提供了全新认识。这些发现不仅深化了对LBD病理机制的理解，也为开发同时靶向多种病理过程的治疗策略指明了方向。