载脂蛋白E缺失通过巨噬细胞铁死亡加剧NSAID加重性呼吸道疾病的炎症机制

本研究针对NSAID加重性呼吸道疾病（N-ERD）中慢性炎症的驱动机制，揭示了载脂蛋白E（ApoE）缺失通过促进巨噬细胞铁死亡（ferroptosis）和CXCL7炎症因子释放，加剧上皮-免疫细胞互作紊乱。研究为N-ERD的靶向治疗提供了新思路。

　　

在慢性呼吸道疾病领域，NSAID加重性呼吸道疾病（N-ERD）始终是临床治疗的难点。这类患者不仅长期遭受哮喘和鼻息肉的困扰，更对非甾体抗炎药（NSAID）表现出特殊不耐受。尽管已知巨噬细胞异常活化和脂代谢紊乱参与其中，但鼻腔局部炎症的驱动因素仍如雾里看花。最新研究发现，一种名为载脂蛋白E（ApoE）的"分子卫士"可能在其中扮演关键角色——它的缺失或成为打开炎症潘多拉魔盒的钥匙。

为破解这一谜题，研究人员在《Journal of Allergy and Clinical Immunology》发表的研究中，采用多组学联合作战策略：首先对N-ERD患者鼻腔刮片进行转录组分析，发现其APOE表达量较健康黏膜显著降低；继而通过原代细胞培养模型，结合小干扰RNA（siRNA）基因沉默技术，揭示了ApoE在巨噬细胞中的独特保护机制。

【背景】
研究团队注意到一个矛盾现象：虽然N-ERD患者整体APOE表达下降，但健康状态下上皮细胞本就极少产生ApoE。通过细胞溯源发现，髓系细胞才是ApoE的主要"生产基地"，而N-ERD患者的单核细胞来源巨噬细胞（MDM）却出现明显的"产能不足"。

【结果】

1. 分子侦探技术锁定CXCL7
   当用siRNA敲低APOE后，巨噬细胞突然大量分泌CXCL7——这种在N-ERD患者鼻腔中异常升高的炎症趋化因子，就像炎症信号的"烽火台"，可招募更多免疫细胞到战场。

2. 脂质过氧化的雪崩效应
   APOE缺失的巨噬细胞内，高度氧化的花生四烯酰磷脂酰乙醇胺（arachidonyl-PE）堆积如山。这种特殊磷脂的积累如同埋下"定时炸弹"，使得细胞更易发生铁死亡——一种由脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡。

3. ApoE的"防锈"妙用
   实验显示ApoE能像"抗氧化涂层"般保护巨噬细胞，阻止铁死亡发生。当重新补充ApoE后，细胞的"生锈"进程被显著延缓。

【结论】
该研究首次描绘出ApoE在N-ERD中的双重防护蓝图：一方面作为"炎症刹车"调控巨噬-上皮细胞对话，另一方面充当"铁死亡抑制剂"维持细胞稳态。这一发现为N-ERD治疗开辟了新路径——通过恢复ApoE功能，可能同时修复呼吸道上皮屏障和巨噬细胞正常功能，从而阻断慢性2型炎症的恶性循环。

从转化医学角度看，该研究不仅解释了为何某些患者对NSAID特别敏感，更提示ApoE替代疗法或成为未来精准医疗的选择。鉴于ApoE在阿尔茨海默病等疾病中的广泛作用，这项发现还可能产生跨学科的连锁反应。