TFAP2C通过上调YAP和激活β-catenin信号通路驱动膀胱癌顺铂耐药机制研究

膀胱癌患者常因顺铂耐药导致治疗失败，本研究揭示了转录因子TFAP2C通过直接结合YAP启动子增强其转录，进而激活β-catenin信号通路促进耐药的新机制。研究人员通过生物信息学分析结合体内外实验证实，靶向TFAP2C可显著抑制肿瘤生长并逆转耐药性，为克服膀胱癌化疗耐药提供了新策略。

　　

膀胱癌是全球第十大常见恶性肿瘤，每年新增病例约57.3万例，其中肌肉浸润型患者主要依赖顺铂化疗。然而高达50%的患者会出现耐药性，导致治疗失败和死亡率升高。既往研究发现Yes相关蛋白(YAP)和β-catenin信号通路在耐药中起关键作用，但其上游调控机制尚不明确。这一科学问题的解决对开发新型靶向治疗策略至关重要。

江西医科大学第一附属医院的研究团队通过整合TCGA和GSE231835数据库分析，结合分子生物学实验和动物模型，首次揭示转录因子TFAP2C作为YAP的上游调控因子，通过激活β-catenin信号通路驱动膀胱癌顺铂耐药的新机制。相关成果发表在《Journal of Biological Chemistry》上，为逆转化疗耐药提供了理论依据和治疗靶点。

研究采用的主要技术包括：TCGA和GSE231835数据集生物信息学分析、临床样本队列(32对膀胱癌组织)验证、染色质免疫沉淀(ChIP)和双荧光素酶报告基因检测转录调控、顺铂耐药细胞系(T24-R/UM-UC-3-R)构建、裸鼠异种移植模型等。

2.1 YAP在膀胱癌中的表达与生存分析
通过TCGA数据分析发现，YAP在膀胱癌组织中显著高表达，且与肿瘤高级别和更短的疾病无进展生存期(DFS)相关，提示其作为不良预后标志物的潜力。

2.2 膀胱癌耐药数据集差异基因分析
GSE231835数据集显示，顺铂耐药细胞系T24R2中YAP表达显著高于亲代T24细胞，首次将YAP过表达与临床耐药表型直接关联。

2.3 YAP相关上游转录因子鉴定
整合KnockTF数据库和TCGA数据筛选出105个潜在调控因子，其中TFAP2C在耐药样本中表达上调且与YAP呈最强正相关(r=0.42)，被选为关键候选因子。

2.4 FOXA1和TFAP2C在TCGA-BLCA中的表达与预后
生存分析揭示TFAP2C高表达患者总生存期(OS)和DFS显著缩短，而FOXA1呈现相反趋势，证实TFAP2C的促癌特性。

2.5 TFAP2C促进膀胱癌恶性行为和干性
临床样本检测显示TFAP2C和YAP在癌组织中同步过表达。体外实验证实，沉默TFAP2C可降低YAP/p-YAP/β-catenin蛋白水平，同时抑制肿瘤球形成、迁移侵袭并促进凋亡。

2.6 TFAP2C通过调控YAP促进干细胞特性和顺铂耐药
在耐药细胞中，TFAP2C敲除使顺铂IC₅₀值降低3.2-4.8倍。ChIP和启动子缺失实验证实TFAP2C直接结合YAP启动子-400至0bp区域，双荧光素酶活性提高2.7倍。

2.7 TFAP2C对膀胱癌异种移植模型肿瘤生长和顺铂耐药的影响
动物实验显示，沉默TFAP2C可使耐药肿瘤体积缩小62%，重量减轻58%，同时YAP/p-YAP/β-catenin表达显著下调。

该研究首次阐明TFAP2C-YAP-β-catenin轴在膀胱癌顺铂耐药中的核心作用。TFAP2C作为转录激活因子直接上调YAP表达，进而激活β-catenin信号通路，双重促进肿瘤干细胞特性和化疗抵抗。值得注意的是，研究者通过构建系列YAP启动子缺失体，精确定位TFAP2C结合的关键区域(-400至0bp)，为开发靶向抑制剂提供了精确靶点。

在讨论部分，作者指出该发现突破了既往对YAP/β-catenin下游机制的研究局限，从转录调控层面揭示了耐药新机制。与Wang等报道的TFAP2C-ROCK1/2-Hippo通路形成呼应，但首次在膀胱癌中证实其通过直接转录调控YAP发挥作用。研究者建议未来可探索PROTACs(蛋白降解靶向嵌合体)等新技术靶向降解TFAP2C，或开发特异性阻断其DNA结合域的小分子抑制剂。

这项研究不仅为理解膀胱癌耐药机制提供了新视角，其发现的TFAP2C-YAP调控轴也可能适用于其他实体肿瘤，具有广泛的转化医学价值。临床转化方面，联合检测TFAP2C和YAP表达有望成为预测化疗响应的生物标志物，而靶向该通路可能使耐药患者重新获得化疗敏感性。