基于果蝇感染模型揭示二甲双胍与阿司匹林抗金黄色葡萄球菌活性的体内证据

本研究针对日益严重的金黄色葡萄球菌(S. aureus)耐药性问题，创新性地采用果蝇(Drosophila melanogaster)感染模型，验证了降糖药二甲双胍(metformin)和解热镇痛药阿司匹林(aspirin)的抗菌活性。研究发现两种药物能显著提高感染果蝇存活率，通过直接抑菌作用降低细菌载量，并调控免疫基因drs和应激基因totA表达，同时增强线粒体功能基因tom40的表达。该研究为老药新用提供重要依据，并证实果蝇模型在抗菌药物筛选中的高效价值。

　　

在全球抗生素耐药性危机日益严峻的背景下，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)作为临床常见致病菌，其多重耐药株(MDR)的出现对公共卫生构成重大威胁。传统抗生素研发周期长、成本高，促使科学家将目光转向"老药新用"策略——挖掘已有药物的新治疗价值。印度尼西亚哈桑丁大学的研究团队创新性地利用果蝇(Drosophila melanogaster)这一模式生物，系统评估了糖尿病药物二甲双胍(metformin)和解热镇痛药阿司匹林(aspirin)对抗金黄色葡萄球菌感染的潜在价值，相关成果发表在《Beni-Suef University Journal of Basic and Applied Sciences》。

研究采用两种果蝇品系：免疫正常的w¹¹¹⁸和Toll通路缺陷的Psh¹;;modSP^KO突变体。通过建立幼虫感染模型，使用含药饲料进行干预，综合运用发育毒性实验、菌落形成单位(CFU)计数、RT-qPCR基因表达分析等技术，评估药物对宿主存活、细菌负荷及免疫应激相关基因(drs、totA、tom40)的影响。

研究结果部分：
3.1 二甲双胍和阿司匹林提高感染果蝇存活率
在免疫缺陷果蝇中，两种药物显著改善感染幼虫至蛹（25mM二甲双胍组提高2.1倍，50μM阿司匹林组提高1.8倍）及蛹至成虫的转化率，效果与阳性对照头孢他啶(ceftazidime)相当。

3.2 直接抑菌作用验证
CFU实验显示高浓度二甲双胍(25mM)使细菌载量降低3个数量级，阿司匹林(500μM)组降低2.8个数量级，证实其直接抗菌活性。

3.3 免疫基因调控特征
高浓度药物显著下调抗菌肽基因drs表达（二甲双胍组降低67%，阿司匹林组降低58%），表明其通过直接抑菌而非免疫激活发挥作用。

3.4 缓解细胞应激反应
两种药物使应激标志物totA表达降低4-5倍，显示其对感染所致氧化应激的保护作用。

3.5 能量代谢调控机制
感染导致线粒体相关基因tom40表达下降60%，而药物治疗使其恢复至正常水平，提示通过增强能量代谢支持宿主防御。

讨论与结论：
该研究首次在体内模型中系统证实二甲双胍和阿司匹林通过三重机制发挥抗金黄色葡萄球菌作用：直接杀菌、减轻细胞应激、优化能量代谢。特别值得注意的是，在免疫缺陷模型中仍保持疗效，这对免疫功能受损患者的治疗具有重要启示。研究创新性地采用果蝇模型克服了传统哺乳动物模型成本高、周期长的局限，为抗菌药物筛选提供了高效平台。

从转化医学角度看，这两种已通过安全性验证的"老药"具有立即投入临床验证的独特优势。特别是二甲双胍展现的剂量依赖性效应（25mM最佳），为后续剂量探索提供重要参考。未来研究可进一步阐明其分子靶点，并探索与其他抗生素的协同效应，为应对耐药菌感染提供新的武器库。