亚慢性雄黄暴露通过下调回肠FXR诱导胆汁酸介导的NLRP3炎症小体激活致小鼠肝脏炎性损伤

本研究针对雄黄（Realgar）肝毒性机制不明的问题，聚焦胆汁酸（BA）稳态失衡与肝脏炎症的关联，揭示了亚慢性雄黄暴露通过抑制回肠法尼醇X受体（FXR）-成纤维细胞生长因子15（FGF15）轴，导致肝脏BA代谢紊乱并激活NLRP3炎症小体，进而引发肝损伤。研究采用肠道FXR特异性激动剂干预，证实靶向激活肠道FXR可恢复BA稳态并缓解炎症，为雄黄肝毒性的防治提供了新靶点。

　　

雄黄作为一种含砷矿物药，在传统中医和现代医学中广泛应用，但其肝毒性问题长期困扰临床。尽管《中国药典》明确警示其长期内服风险，含雄黄的中成药如安宫牛黄丸、牛黄解毒片等仍存在超量使用现象。临床常见因用药不当导致的肝损伤案例，但雄黄如何扰乱胆汁酸（BA）代谢并触发炎症的机制尚未阐明。BA作为信号分子与肝脏疾病密切相关，而法尼醇X受体（FXR）是调控BA代谢的核心靶点。尤其肠道FXR通过FGF15轴远程调控肝脏BA合成酶CYP7A1的表达，这一通路在肝病防治中极具潜力。然而，雄黄是否通过干扰肠道FXR-FGF15轴诱发BA-NLRP3炎症小体级联反应，此前尚无研究。

辽宁省教育厅科研基金支持的研究团队通过建立亚慢性雄黄暴露小鼠模型，结合肠道FXR特异性激动剂（fexaramine）和抑制剂（GUDCA）干预，系统探究了上述科学问题。研究采用超高效液相色谱-飞行时间质谱（UPLC-TOF-MS）分析组织BA谱，通过Western blot和免疫组化检测FXR-FGF15轴及NLRP3炎症小体通路蛋白表达，并利用AML-12细胞模型验证特定BA对NLRP3的激活作用。

Realgar exposure causes BA accumulation and inflammation in the livers of mice
研究发现雄黄暴露显著增加肝脏砷蓄积，提升血清ALT、AST和总胆汁酸（TBA）水平，同时伴随肝组织炎症因子IL-1β、IL-18升高及F4/80阳性细胞浸润，证实了BA稳态失衡与炎症的共现。

Realgar exposure induces changes in ileal BA composition and subsequent suppression of the FXR-FGF15 signaling axis
回肠BA谱分析显示雄黄组结合型BA（TCDCA、TLCA等）显著增加，伴随FXR和FGF15表达抑制。肝脏中BA合成酶CYP7A1和CYP8B1表达上调，证实肠道FXR-FGF15轴功能受损导致BA合成负反馈失调。

TCDCA and TLCA directly activate the NLRP3 inflammasome in AML-12 cells
体外实验首次证实两种肝内富集BA（TCDCA和TLCA）可直接激活AML-12细胞的NLRP3炎症小体，促进caspase-1切割和IL-1β分泌，建立了BA-NLRP3的因果关联。

Pharmacological activation of intestinal FXR ameliorates realgar-induced hepatic inflammatory damage
肠道特异性FXR激动剂fexaramine干预可逆转雄黄引起的回肠FXR-FGF15轴抑制，降低肝内TCDCA/TLCA水平，同时抑制NLRP3炎症小体活化，显著改善肝损伤指标。

该研究首次阐明雄黄通过"回肠FXR抑制→BA合成失控→毒性BA蓄积→NLRP3炎症小体激活"的级联机制诱发肝损伤，突破性地提出肠道FXR可作为防治靶点。这不仅为理解含砷中药毒性机制提供了新视角，更为临床防治雄黄肝毒性提供了可干预的关键通路——通过调节肠道FXR-FGF15轴恢复BA稳态，或可成为化解传统中药"毒-效矛盾"的创新策略。研究采用的"肠道-肝脏"对话研究模式，也为其他药物性肝损伤机制研究提供了方法论参考。

值得注意的是，团队发现雄黄主要增加结合型BA而非游离型BA，这与砷代谢特性导致的磺化转移酶活性改变可能相关。此外，FXR激动剂对BA谱的调控具有组织特异性，这种精准调控优势使其在临床转化中更具安全性潜力。未来研究可进一步探索雄黄中砷形态与BA代谢酶的直接相互作用，以及不同FXR调节剂在真实世界用药场景下的干预效果。