X连锁低磷性佝偻病中PHEX基因嵌合变异的鉴别：合子后突变与性染色体非整倍体的临床意义

这篇综述通过一例男性X连锁低磷性佝偻病（XLH）患者的罕见嵌合变异（PHEX c.1971C>A），系统探讨了合子后突变与性染色体非整倍体（如48,XXXY）的鉴别策略。研究强调核型分析（46,XY）对确认变异起源的关键作用，并指出嵌合变异对遗传咨询（如女性后代风险）及靶向治疗（如burosumab）的指导价值。

　　

Abstract
遗传性低磷性佝偻病通常由X连锁显性PHEX基因变异引起，表现为低磷血症和骨矿化缺陷。本研究通过新一代测序（NGS）在一名男性患者中发现X染色体PHEX基因的新型嵌合无义变异c.1971C>A（p.Tyr657X），变异等位基因频率（VAF）仅67%。通过排除性染色体非整倍体（如48,XXXY）并确认46,XY核型，证实其为合子后突变。患者母亲未受累且无Klinefelter综合征特征，进一步支持这一结论。该发现对家族遗传风险评估（如女性后代潜在遗传风险）和个体化治疗（如burosumab剂量调整）具有重要指导意义。

Introduction
家族性低磷性佝偻病是最常见的遗传性佝偻病类型，特征为肾小管磷重吸收减少和1,25-二羟维生素D₃水平异常。PHEX基因（Xp22.1-p22.2）变异导致的X连锁显性遗传（XLH）占主要比例，男性患者预期VAF应为100%，偏离此值提示嵌合现象。本病例中67%的VAF引发了对变异起源的深入探究。

Case Presentation
56岁男性因慢性背痛和碱性磷酸酶（ALP）升高就诊，影像学显示广泛骨硬化。生化检测显示持续低磷血症（0.56–0.61 mmol/L）和肾性磷丢失（TmP-GFR 0.16 mmol/L）。NGS检测发现PHEX c.1971C>A变异，经核型分析排除性染色体异常后确诊为合子后嵌合变异。改用burosumab治疗后出现短暂高磷血症，提示需个体化给药。

Discussion

1. 变异机制：既往仅15例男性PHEX嵌合变异报道，本研究通过核型分析首次排除了性染色体非整倍体的干扰，强调嵌合变异在男性XLH中的独特遗传模式。
2. 骨硬化悖论：长期未治疗的XLH可能导致骨微结构异质性，表现为硬化性改变（如骨小梁体积倍增），或与机械应力感知异常（mechanostat理论）相关。
3. 治疗进展：burosumab（抗FGF23抗体）可改善成人XLH患者的磷稳态，但需监测超磷血症风险。

结论
本研究揭示了PHEX嵌合变异的分子机制与临床管理策略，为XLH的精准诊断和遗传咨询提供了新依据。核型分析在鉴别变异起源中不可或缺，而长期骨并发症的机制仍需进一步探索。