全氟羧酸通过雌激素相关受体γ通路介导的雌激素干扰效应及跨代遗传机制研究

针对全氟羧酸类化合物(PFCAs)的雌激素干扰效应机制不明问题，研究人员通过ERRγ通路揭示了PFHxA、PFOA等物质在纳摩尔浓度下即可结合并激活ERRγ，导致子宫内膜癌细胞增殖、斑马鱼卵巢损伤及激素紊乱，并通过拮抗实验证实ERRγ通路的关键作用。该研究为环境污染物健康风险评估提供了新靶点，发表于《Journal of Hazardous Materials》。

　　

全氟羧酸类化合物(PFCAs)作为持久性环境污染物，在工业领域广泛应用的同时，已在全球水体、饮用水甚至人体血清中广泛检出。中国莱州湾PFOA浓度高达667.04 nM，而职业人群血清PFOA浓度可达77,280 nM。流行病学数据显示，女性血清中低浓度PFOA(3.09-5.51 nM)即与不孕风险增加相关，但现有机制研究无法解释其低剂量效应——传统受体如ERs、PPARα的最低效应浓度(LOEC)远超环境暴露水平。更令人担忧的是，母体暴露PFCAs可导致斑马鱼后代发育异常，但其跨代遗传机制仍是未解之谜。

针对这一科学难题，中国某研究机构团队在《Journal of Hazardous Materials》发表研究，系统揭示了PFCAs通过雌激素相关受体γ(ERRγ)通路介导的雌激素干扰效应。研究人员采用三重验证策略：体外通过荧光竞争结合实验证实PFCAs直接结合ERRγ(解离常数K_d=1.07-4.31 μM)，双荧光素酶报告基因显示其激活ERRγ转录活性的LOEC低至0.1 nM；体内采用斑马鱼模型发现2.4 μM PFOA即可诱发卵巢病理改变，并干扰cyp19a1a等激素合成基因表达；跨代实验首次证实母体暴露通过ERRγ通路扰乱后代gh/igf轴基因表达。关键性证据来自GSK5182拮抗实验——该ERRγ抑制剂可完全逆转PFCAs诱导的细胞增殖和卵巢损伤。

主要技术方法包括：1) 人子宫内膜癌Ishikawa细胞增殖实验(含ERRγ拮抗剂对照)；2) 斑马鱼卵巢组织学分析及激素水平检测；3) 荧光偏振法测定配体-ERRγ结合能力；4) 双荧光素酶报告基因系统评估转录活性；5) 定量PCR分析激素合成通路基因表达。

【PFCAs诱导人子宫内膜癌细胞增殖】
研究发现PFHxA至PFDA在0.1-100 nM浓度范围均可促进Ishikawa细胞增殖，其中PFOA效应最强(10 nM时增殖率达138%)。通过siRNA敲降和拮抗剂实验证实该效应依赖ERRγ而非经典ERs通路。

【斑马鱼卵巢损伤与激素紊乱】
暴露21天后，2.4 μM PFOA导致卵母细胞萎缩和炎症浸润，同时降低雌二醇(E2)水平(45.7 pg/mL vs对照组72.3 pg/mL)。转录组分析显示cyp19a1a(芳香化酶基因)表达下调60%，而ERRγ靶基因pex11α表达上调2.1倍。

【跨代遗传效应】
母体暴露PFOA的F1代幼鱼出现体长缩短(减少12%)和心包水肿。分子机制研究表明，母源PFCAs通过ERRγ干扰gh/igf1生长轴，导致后代igf1表达量下降38%。

该研究突破性地确立了ERRγ作为PFCAs低剂量效应的关键分子靶点，其发现的0.1 nM LOEC完美解释了环境相关浓度(1-5 nM)下的雌激素干扰现象。更值得注意的是，研究首次将ERRγ通路与污染物跨代效应相联系，为环境表观遗传学提供了新视角。鉴于PFCAs在饮用水中的广泛存在，该成果对修订水质安全标准具有重要指导价值，同时提示ERRγ拮抗剂或可成为防治污染物生殖毒性的潜在策略。