新型镍(II)二硫代膦酸酯配合物的设计合成及其抗癌/抗菌/抗氧化多靶点生物活性研究

本研究针对当前抗癌药物耐药性和病原微生物耐药性增长的严峻挑战，开发了一系列新型镍(II)二硫代膦酸酯配合物。研究人员通过配体(4-methoxy-2-methylphenyl)(O-3-pentyl)dithiophosphonate与NiCl2·6H2O反应合成四配位配合物(2)，并进一步与吡啶/联吡啶/菲咯啉配位获得六配位衍生物(2a-2d)。通过X射线衍射、DFT计算和分子对接阐明结构特征，发现2d在72小时孵育后对DLD-1结肠癌细胞(IC50)表现出优于顺铂的时间依赖性细胞毒性，同时通过DPPH法证实其显著抗氧化活性。该研究为开发兼具抗癌/抗菌/抗氧化功能的金属配合物提供了新思路。

　　

在癌症治疗和抗感染治疗领域，耐药性问题日益成为全球公共卫生的重大挑战。传统化疗药物如顺铂存在严重毒副作用，而抗生素耐药性导致感染性疾病治疗难度倍增。与此同时，氧化应激在癌症发生发展中的关键作用日益明确，开发兼具多重生物活性的新型金属配合物成为研究热点。镍(II)配合物因其独特的电子结构和配位多样性，在生物医学领域展现出广阔前景，但关于二硫代膦酸酯类镍配合物的系统研究仍属空白。

针对这一科学问题，由Yozgat Bozok大学和Suleyman Demirel大学的研究团队合作，设计合成了一系列新型镍(II)二硫代膦酸酯配合物，并对其结构特征和生物活性进行了系统研究。该成果发表在《Journal of Molecular Structure》上，为开发多功能抗肿瘤制剂提供了重要参考。

研究采用X射线单晶衍射确定配合物空间构型，结合密度泛函理论(DFT)计算电子结构参数，通过分子对接模拟预测与癌症蛋白(PDB 3WZE, 2HQ6)的相互作用。生物活性评价包括：DPPH自由基清除实验测定抗氧化活性；琼脂扩散法和肉汤微量稀释法检测抗菌活性；MTT法测定对DLD-1结肠癌细胞和HepG2肝癌细胞的细胞毒性。

Mass Spectra
质谱分析显示所有配合物均出现镍、硫同位素特征峰，部分碎片峰出现+23(Na加合)或+41(乙腈加合)质量偏移，证实目标结构形成。配合物2d的质谱中观察到m/z 299.62([Ni(Phen)₃)]²⁺)特征峰，验证了三菲咯啉配位模式。

Conclusion
研究成功制备出四配位Ni(II)核心配合物2及其六配位衍生物2a-2d。晶体结构分析表明2呈扭曲四方平面构型，而2a-2d为八面体构型。磁性测试显示2a-2d具有顺磁性(μ_eff≈2.9 BM)。生物评价显示：2d对DLD-1细胞的72小时IC₅₀值显著低于顺铂；所有化合物对DPPH自由基清除率超过70%，但抗菌活性较弱。分子对接揭示2与肝癌蛋白3WZE的活性口袋通过疏水作用结合。

讨论与意义
该研究首次系统报道了镍(II)二硫代膦酸酯配合物的多靶点生物活性。特别值得注意的是，配合物2d展现出的时间依赖性细胞毒性和选择性抗癌效果，为开发低毒高效的金属抗癌药物提供了新思路。DFT计算揭示的HOMO-LUMO能隙与生物活性间的相关性，为后续结构优化提供了理论依据。尽管抗菌活性较弱，但化合物优异的抗氧化性能可能通过调节肿瘤微环境增强抗癌效果。这些发现不仅丰富了配位化学的理论体系，也为多功能抗肿瘤制剂的设计提供了重要实验基础。

研究存在的局限性包括未开展体内实验和详细机制研究。未来工作应着重解决2a溶液稳定性问题，并探索配合物与DNA/蛋白的相互作用机制。该系列化合物在联合治疗和耐药性肿瘤方面的应用潜力值得深入挖掘。