新型喹啉支架4-氨基-5,10-二氢嘧啶并[4,5-b]喹啉-2(1H)-酮的合成及其对HCT116结肠癌细胞系的抗增殖作用研究

研究人员针对抗癌药物开发中新型杂环骨架的需求，通过多步合成策略构建了4-氨基-5,10-二氢嘧啶并[4,5-b]喹啉-2(1H)-酮(化合物11)这一新型喹啉衍生物。研究采用X射线晶体学和2D NMR确证结构，通过HPLC验证细胞摄取能力，并发现该化合物在72小时处理后可显著抑制HCT116结肠癌细胞增殖(40%抑制率)，为抗肿瘤药物研发提供了具有开发潜力的先导化合物。

　　

在肿瘤治疗领域，开发具有新型作用机制的抗癌药物始终是研究热点。喹啉(quinoline)及其衍生物作为重要的含氮杂环化合物，因其广泛的生物活性而备受关注，特别是在抗肿瘤药物研发中展现出巨大潜力。然而，传统喹啉类化合物存在溶解度低、毒性较大等问题，且复杂结构的精确合成与构效关系研究仍面临挑战。与此同时，结直肠癌作为全球第三大常见恶性肿瘤，其治疗亟需新型靶向药物，而HCT116细胞系作为人类结肠癌研究的经典模型，为药物筛选提供了重要平台。

针对这些科学问题，来自未知机构的研究团队在《Journal of Molecular Structure》发表了创新性研究成果。该工作设计并合成了一系列新型嘧啶并喹啉衍生物，重点开发了4-氨基-5,10-二氢嘧啶并[4,5-b]喹啉-2(1H)-酮(化合物11)这一独特骨架，系统研究了其对HCT116结肠癌细胞的抗增殖作用机制。研究通过巧妙的分子结构改造，将传统喹啉骨架与胞嘧啶(cytosine)结构单元相结合，既保留了喹啉核心的药效团，又引入了可能增强生物活性的氨基基团。

研究主要采用了以下关键技术：X射线单晶衍射确定关键中间体绝对构型；二维核磁共振(2D NMR)包括HSQC、HMBC等进行结构解析；密度泛函理论(DFT)计算预测分子构象和光谱性质；高效液相色谱(HPLC)分析细胞药物摄取效率；Alamar Blue法和细胞计数法评估抗增殖活性；流式细胞术分析细胞周期分布。

在化学合成方面，研究人员首先通过一锅法反应高效制备了关键中间体5-苯基-5,6-二氢嘧啶并[5,4-c]喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(化合物1)，收率达92%。随后通过磷酰氯氯化和区域选择性胺化等步骤，成功构建目标分子骨架。值得注意的是，X射线晶体学分析解决了文献中关于化合物1结构的长期争议，确认其为线性而非角状稠环结构。

生物学评价显示，化合物11能有效穿透细胞膜，在72小时处理后细胞内积累量达9.94%。虽然细胞活力实验未显示明显毒性，但50 μM浓度下可显著抑制HCT116细胞增殖达40%。进一步机制研究表明，这种抗增殖效应并非通过阻滞细胞周期实现，而可能与干扰细胞-基质黏附有关，这为开发新型非细胞周期依赖性抗肿瘤药物提供了思路。

该研究的创新性主要体现在三个方面：一是开发了嘧啶并喹啉骨架的区域选择性修饰策略，解决了2位和4位取代基定向引入的难题；二是通过DFT计算与实验光谱的相互验证，建立了可靠的构效关系分析方法；三是发现了具有独特作用机制的抗增殖活性化合物，为结肠癌治疗提供了新的候选分子。

正如通讯作者Stéphanie Desbène-Finck所指出的，这项工作不仅提供了一种高效合成新型喹啉衍生物的方法学，更重要的是发现了具有开发前景的抗肿瘤先导化合物。未来研究可进一步优化分子结构以提高活性，并深入探究其通过细胞黏附途径发挥作用的分子机制。这种将精准有机合成与肿瘤生物学相结合的研究策略，为抗肿瘤药物研发提供了新思路。