综述：骨髓增生异常综合征治疗进展与挑战

这篇综述系统阐述了骨髓增生异常综合征(MDS)的治疗现状与挑战，重点分析了标准疗法（如低甲基化药物HMA、来那度胺LEN）的局限性，以及靶向TGFβ-SMAD信号通路（如luspatercept）、端粒酶（imetelstat）等新型治疗策略的突破性进展。文章强调消除突变造血干细胞(HSPCs)是治愈MDS的关键，同时指出allo-HSCT（异基因造血干细胞移植）仍是目前唯一根治手段。作者深入探讨了联合治疗方案的毒性平衡问题，并提出了基于IPSS-M（分子国际预后评分系统）的精准治疗方向。

　　

背景

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组起源于克隆性造血干细胞的异质性疾病，以血细胞减少、形态学异常和易转化为急性髓系白血病(AML)为特征。流行病学数据显示，MDS发病率随年龄增长显著上升，65岁以上人群发病率达25/10万。基因组分析揭示MDS患者平均携带3-4个基因突变，这些突变导致造血干细胞(HSPCs)分化障碍，并通过促炎微环境抑制正常造血。

标准治疗现状

根据IPSS-R风险分层，MDS分为低危(LR)和高危(HR)两组。LR-MDS治疗以改善贫血症状为主：

• 对于非del(5q)患者，促红细胞生成素(ESA)是首选，但仅对sEPO<500 IU/L者有效
• del(5q)患者则采用来那度胺(LEN)，通过降解CK1α诱导p53依赖性凋亡
• 铁螯合治疗(ICT)可改善输血依赖患者的器官功能

HR-MDS治疗更为复杂：

• 异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是唯一根治手段，但受限于供体匹配和患者耐受性
• 低甲基化药物(HMA)如阿扎胞苷(AZA)和地西他滨(DEC)可诱导部分缓解，但无法清除MDS干细胞

治疗新突破

近年两大药物获批改变临床实践：

1. luspatercept靶向TGFβ超家族配体，在MEDALIST试验中使37.9%的MDS-RS患者实现输血独立
2. imetelstat作为端粒酶抑制剂，在IMerge试验中显示突变负荷降低效应

靶向治疗方面取得重要进展：

• IDH1/2抑制剂对突变患者显示特异性疗效
• CPX-351脂质体制剂为HR-MDS提供移植桥接方案
• 抗CD47单抗magrolimab通过阻断"别吃我"信号增强巨噬细胞吞噬

挑战与对策

联合治疗面临毒性平衡难题：

• HMA+venetoclax方案虽提高缓解率，但骨髓抑制显著
• TIM-3抑制剂sabatolimab的III期研究因未达终点终止
• TP53激活剂eprenetapopt需寻找更佳生物标志物

基础研究揭示新机制：

• 异常TLR-MYD88-IRAK-TRAF6信号通路促进MDS进展
• 剪接体突变导致R-loop积累，增强ATR抑制剂敏感性
• PANoptosis（细胞程序性死亡）调控异常成为新靶点

未来方向

IPSS-M评分系统整合31个基因突变数据，较IPSS-R显著提升预后预测准确性。个体化治疗需结合：

• 突变谱系分析
• 克隆结构动态监测
• 微环境特征评估

器官样培养等新技术将加速临床前评估，而CHRM4抑制剂等新靶点有望改善无效造血。随着对MDS发病机制认识的深入，靶向药物联合策略或将最终实现疾病修饰甚至治愈的目标。