整合蛋白质组-代谢组孟德尔随机化分析揭示类风湿性关节炎的潜在治疗靶点

本研究针对类风湿性关节炎（RA）治疗靶点不明的问题，通过整合蛋白质组与代谢组孟德尔随机化（MR）分析，鉴定出32种血浆蛋白和13种代谢物与RA风险存在因果关联，其中BRD2、p38 MAPK和NF-κB1被列为优先靶点。研究揭示了NK细胞毒性、p38 MAPK级联等关键通路，为RA精准治疗提供新方向。

　　

类风湿性关节炎（RA）是一种让关节饱受折磨的慢性自身免疫病，全球约1%人口深受其害，尤其是女性患者。尽管现有药物如DMARDs（改善病情抗风湿药）能缓解症状，但仍有大量患者面临治疗无效、副作用或复发的困境。这背后隐藏着一个关键科学问题：RA的分子机制究竟如何？传统研究虽通过GWAS（全基因组关联分析）找到遗传风险位点，但这些变异如何通过蛋白质和代谢物影响疾病进程，仍是未解之谜。

为破解这一难题，来自沙特阿拉伯的研究团队开展了一项开创性研究。他们巧妙结合蛋白质组学与代谢组学的孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）分析，像“基因侦探”一样追踪血液中分子与RA的因果关联。论文发表在《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》，首次系统性揭示BRD2、NF-κB1等蛋白通过调控NK（自然杀伤）细胞毒性等通路驱动RA发生，为开发靶向药物点亮了“路标”。

研究团队运用三大核心技术：首先采用双样本MR分析，利用冰岛deCODE基因库的4,719种血浆蛋白数据和欧洲Metabolon平台的1,091种代谢物数据，以遗传变异为工具变量推断因果效应；其次通过MR-BMA（贝叶斯模型平均）从高度相关的蛋白中筛选出独立因果信号；最后借助UK Biobank（英国生物银行）独立队列进行外部验证，确保结果可靠性。

Proteome- and metabolome-wide Mendelian randomization identifies causal plasma proteins and metabolites associated with RA
通过分析35,559名冰岛人和8,299名欧洲人的遗传数据，研究发现32种蛋白（如BRD2、COL11A2）和13种代谢物与RA风险存在显著因果关联。反向MR排除了“疾病导致分子变化”的干扰，而共定位分析锁定9种蛋白和1种代谢物与RA共享遗传位点，如NF-κB1基因rs7665090位点同时影响蛋白水平与疾病风险。

Conclusions
MR-BMA模型将BRD2（一种表观遗传调控因子）列为最高优先级靶点，其通过调控p38 MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）和NF-κB（核因子κB）信号通路促进炎症。功能分析显示，这些靶点富集于NK细胞介导的细胞毒性等免疫通路，而UK Biobank验证队列证实核心蛋白在RA患者中差异表达。

这项研究的意义在于首次通过多组学MR框架，将RA遗传风险转化为可操作的分子靶点。BRD2等靶点已有抗癌药物在研，为老药新用提供可能；而COL11A2（XI型胶原蛋白）的发现提示关节基质修复新策略。研究者特别强调，该方法克服了传统观察性研究的混杂偏倚，为未来“遗传优先”的靶点发现树立了范式。