UVA通过mTOR通路激活细胞衰老加剧雄激素性脱发的机制及雷帕霉素的干预作用

本研究针对雄激素性脱发（AGA）中紫外线A（UVA）与二氢睾酮（DHT）的协同致病机制展开探索。研究人员通过构建AGA小鼠模型结合人毛乳头细胞（hDPCs）实验，首次揭示UVA通过激活mTOR通路加剧DHT诱导的细胞衰老，而雷帕霉素可通过调节自噬功能障碍逆转这一过程。该发现为AGA治疗提供了新型靶向策略，论文发表于光生物学领域权威期刊。

　　

雄激素性脱发（AGA）作为全球高发的毛发疾病，其发病机制一直是研究热点。 尽管已知二氢睾酮（DHT）是主要致病因子，但临床观察发现脱发区域与紫外线暴露部位高度重叠，暗示环境因素可能参与疾病进程。然而，紫外线A（UVA）如何影响DHT的致病作用，至今缺乏分子层面的解释。这一科学盲区不仅阻碍了AGA的精准治疗，也导致现有疗法（如米诺地尔）对部分患者效果有限。

来自杭州第三人民医院的研究团队 在《Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology》发表的研究中，首次阐明UVA通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路加剧DHT诱导的毛乳头细胞（DPCs）衰老，而雷帕霉素（Rapa）可逆转这一过程。该研究创新性地构建了"AGA-光老化"双重小鼠模型，结合人类DPCs转录组测序，发现UVA会激活mTORC1（mTOR complex 1）信号轴，导致自噬（autophagy）功能受损，加速DPCs进入衰老状态。更关键的是，团队证实mTOR抑制剂雷帕霉素不仅能恢复细胞自噬水平，还能在动物模型中显著改善UVA加重的脱发症状。

关键技术方法
研究采用6周龄C57BL/6小鼠构建DHT诱导的AGA模型，联合UVA照射（剂量参照光老化研究标准）。通过SA-β-Gal（衰老相关β-半乳糖苷酶）染色、qPCR（定量聚合酶链反应）和Western blotting评估细胞衰老标志物。人类DPCs分离自头皮组织，进行RNA-seq（转录组测序）分析mTOR通路变化。体内实验使用雷帕霉素腹腔注射验证治疗效果。

UVA暴露加剧DHT诱导的小鼠毛发延迟生长
通过独创的"脱毛-UVA/DHT联合干预"实验设计（图1A），研究者发现UVA组小鼠毛发再生速度较单纯DHT组延迟2.3倍（P<0.01）。组织学分析显示，UVA+DHT组毛囊微型化程度显著加重，且SA-β-Gal阳性细胞比例升高47%（P<0.001），提示光老化与激素损伤存在协同效应。

UVA通过mTOR通路增强DPCs衰老
人类DPCs实验揭示关键机制：UVA辐射使DHT处理的细胞中mTOR磷酸化水平提升3.1倍，同时自噬标志物LC3-II/LC3-I比值下降62%（P<0.01）。RNA-seq显示，UVA特异性激活了mTOR下游的4E-BP1（真核翻译起始因子4E结合蛋白1）和S6K1（核糖体蛋白S6激酶1）通路，这些变化与细胞周期阻滞基因p16^INK4a上调直接相关。

雷帕霉素逆转UVA-DHT协同损伤
干预实验显示，雷帕霉素处理使DPCs的SA-β-Gal阳性率降低至对照组水平（P>0.05）。动物实验中，治疗组毛发密度恢复率达81.5%，显著高于未干预组的34.2%（P<0.001）。机制上，雷帕霉素通过抑制mTORC1，恢复自噬流（autophagic flux），从而阻断衰老相关分泌表型（SASP）的产生。

讨论与意义
该研究首次建立UVA-DHT-mTOR-自噬-衰老的分子关联，为AGA的"环境-激素"交互理论提供实验依据。临床层面，发现雷帕霉素（现用于器官移植抗排斥）可能被重新定位为AGA治疗药物，尤其适用于户外工作者等光暴露高风险人群。理论层面，研究提示mTOR通路可能是连接外源性损伤（紫外线）与内源性激素紊乱的共同节点，这一发现或可拓展至其他衰老相关疾病的研究。

局限性方面，研究未探讨不同UVA波段（如UVA1 vs UVA2）的特异性效应，且雷帕霉素的系统性副作用仍需评估。未来研究可聚焦于开发局部给药的mTOR靶向制剂，或探索与其他抗光老化药物（如NAD⁺增强剂）的联合治疗方案。