人类增强子在体突变敏感性图谱解析及其功能特征解密

【编辑推荐】来自国际团队的研究人员为破解人类发育增强子(distant-acting enhancers)的序列功能密码，通过构建1,700余个转基因小鼠模型，系统性突变7个脑/心/肢/面部发育相关增强子的260余个等位基因，首次在体绘制12-bp区块突变敏感性图谱。研究发现69%区块对功能至关重要（60%功能丧失，9%功能获得），机器学习模型精准预测88%功能基序，为解读疾病相关增强子突变提供了关键理论与技术资源。

　　

这项突破性研究首次在活体生物中系统绘制了人类发育增强子(distant-acting enhancers)的突变敏感性图谱。科学家们聚焦7个调控脑部、心脏、四肢及面部发育的关键增强子，通过构建超过1,700只转基因小鼠模型，对260多种突变等位基因进行精细解析。采用12碱基对(12-bp)区块系统性突变策略，确保每个增强子的所有序列特征至少被修改一次。

令人惊讶的是，69%的突变区块被证实对增强子正常功能不可或缺——其中60%导致功能丧失(loss-of-function)，9%引发功能获得(gain-of-function)。研究团队运用机器学习构建预测模型，在碱基分辨率水平精准注释关键核苷酸，88%的预测基序(motifs)与体内功能变化高度吻合，模型灵敏度达59%。

这些发现揭示：人类增强子蕴含着异常密集的功能序列特征，其突变敏感性图谱为解密增强子作用逻辑、解读疾病相关变异提供了珍贵数据库。该成果不仅推进了对发育调控机制的理解，更为精准医学时代下的非编码区突变解读奠定了基石。