单细胞转录组与染色质动态揭示创伤后应激障碍人脑分子调控机制

本研究通过单细胞多组学技术解析创伤后应激障碍(PTSD)患者前额叶皮层的细胞特异性分子特征。研究人员对111例人脑样本进行snRNA-seq和snATAC-seq分析，鉴定出PTSD相关基因在抑制性神经元、内皮细胞和小胶质细胞中的特异性改变，发现糖皮质激素信号、GABA能传递和神经炎症通路异常。研究首次在单细胞水平揭示ELFN1、MAD1L1和KCNIP4等风险基因的细胞类型特异性调控机制，为理解PTSD病理机制提供新视角。

　　

创伤后应激障碍(PTSD)是一种在经历极端创伤后发生的多基因精神疾病，影响着全球6-8%的人口。尽管近年来对PTSD分子生物学的研究取得进展，但受限于大脑组织的复杂性和异质性，科学家们一直难以确定究竟是哪些特定脑细胞类型主导了疾病的发生发展。更棘手的是，超过50%的PTSD患者同时患有重度抑郁症(MDD)，这两种疾病在分子层面的异同至今仍是未解之谜。

为解决这些关键问题，由美国耶鲁大学医学院等单位组成的研究团队在《Nature》发表了突破性研究成果。研究人员收集了111例死后人脑样本，包括36例PTSD、36例MDD和39例对照，从背外侧前额叶皮层(DLPFC)分离出超过200万个细胞核。通过单细胞核RNA测序(snRNA-seq)、转座酶可及染色质测序(snATAC-seq)和空间转录组学等前沿技术，首次在单细胞分辨率绘制了PTSD的分子图谱。研究还整合了遗传学数据，并利用诱导多能干细胞(iPSC)衍生的神经元进行功能验证。

研究首先建立了全面的细胞类型分类系统，鉴定出7大类14亚型共61种转录组亚型。通过差异表达分析发现，PTSD患者的内皮细胞中FKBP5表达显著上调(log₂FC=1.42)，这与糖皮质激素信号异常密切相关。空间转录组验证显示FKBP5在血管周围富集，暗示血脑屏障功能可能参与PTSD病理过程。尤为重要的是，研究发现生长抑素(SST)中间神经元呈现选择性脆弱性，其输出信号广泛减弱，特别是向其他神经元细胞的GABA能传递显著降低。电生理实验证实，在创伤应激小鼠模型中，SST中间神经元介导的抑制性突触后电流(eIPSCs)幅度明显减小。

在表观遗传层面，研究鉴定出395,932个细胞类型特异性顺式调控元件(CREs)，并发现8个PTSD风险位点位于这些调控区域。例如，MAD1L1基因座的rs62444919变异可能通过远程染色质环调控ELFN1表达。转录因子分析揭示EGR2在兴奋性神经元中的结合活性增强，可能驱动包括CAMKV和EGR3在内的风险基因表达改变。

这项研究的意义在于：首次在单细胞水平系统解析了PTSD的分子特征，揭示了不同脑细胞类型在疾病中的特异性贡献；阐明了糖皮质激素信号异常与血管功能的潜在联系；发现了SST中间神经元通讯缺陷的关键作用；提供了风险基因的细胞类型特异性调控机制证据。这些发现不仅深化了对PTSD病理机制的理解，也为开发靶向特定细胞类型的干预策略提供了新思路。研究建立的多组学分析框架和资源数据集，将为未来精神疾病研究提供重要参考。