靶向线粒体的Senolytic疗法（D&Q）通过减轻胶质细胞衰老改善全脑缺血损伤及认知功能恢复

这篇研究首次揭示了联合senolytics药物Dasatinib和Quercetin（D&Q）在全脑缺血（GCI）模型中的神经保护作用。通过12周干预，D&Q有效清除海马区衰老星形胶质细胞和小胶质细胞，抑制衰老相关分泌表型（SASP）释放，并靶向调控线粒体功能——抑制线粒体碎片化、提升细胞色素c氧化酶（CCO）活性和ATP生成，同时增强超氧化物歧化酶2（SOD2）表达以减轻氧化损伤。行为学实验证实该疗法显著改善空间参考记忆和识别记忆，并缓解焦虑抑郁样行为，为GCI治疗提供了新策略。

　　

D&Q治疗减轻GCI诱导的胶质细胞衰老
研究通过免疫荧光共染色发现，GCI显著增加海马CA1区GFAP⁺星形胶质细胞和IBA1⁺小胶质细胞中p16^INK4a表达，而D&Q治疗使p16⁺细胞数量下降50%以上。定量分析显示，D&Q组GFAP荧光强度较GCI组降低35%，同时小胶质细胞激活标志物IBA1减少42%，证实其有效抑制神经炎症的核心驱动因素。

SASP因子释放被显著抑制
多重检测显示，D&Q使促炎因子IL-1β、IL-6和TNF水平分别回落至 sham组的1.8倍、2.1倍和1.5倍，趋化因子CCL2和CXCL1降幅达60%。这种系统性炎症缓解与既往报道的senolytics通过阻断NF-κB通路抑制SASP的机制相符。

线粒体结构与功能重塑
TOM20染色揭示D&Q使线粒体碎片化值从GCI组的3.7降至2.1，接近正常水平。机制上：1）CCO活性恢复至 sham组的85%，ATP产量提升2.3倍；2）Western blot显示SOD2蛋白表达回调40%；3）DHE荧光强度降低67%，蛋白羰基化水平下降55%，证实氧化损伤被有效遏制。

神经元结构与行为学改善
共聚焦显微镜显示：1）Cleaved-Caspase 3⁺神经元减少60%，MAP2树突密度提升1.8倍；2）Barnes迷宫测试中，D&Q组探索目标区时间延长2倍，错误次数减少55%；3）新物体识别实验的辨别指数从0.3升至0.6；4）悬尾测试不动时间缩短40%，显示抗抑郁效果。

线粒体调控的核心机制
研究创新性提出D&Q通过：1）维持线粒体膜电位减少ROS泄漏；2）促进融合蛋白OPA1表达抑制过度分裂；3）增强电子传递链复合体IV活性。这些发现为理解senolytics跨器官保护作用提供了线粒体视角，其改善能量代谢与抗氧化防御的双重作用，可能成为治疗缺血性脑病的新靶点。

临床转化前景
该方案采用临床已批准的药物组合（Dasatinib 5mg/kg + Quercetin 50mg/kg），在保留运动功能的前提下改善认知，提示其应用于心搏骤停后脑保护的潜在价值。未来需探索不同给药窗口期对长期预后的影响。