综述：Lenacapavir相关耐药性对长效HIV暴露前预防推广的影响

这篇综述深入探讨了新型HIV-1衣壳抑制剂lenacapavir（LEN）作为长效暴露前预防（PrEP）的耐药性风险。研究指出，尽管在未确诊急性感染期或药代动力学尾期（pharmacokinetic tail）启动PrEP可能导致耐药突变，但LEN独特的耐药谱不会影响WHO推荐的其他抗逆转录病毒疗法（ART）的疗效。LEN的半年一次皮下注射方案相比cabotegravir（CAB）具有显著优势：无整合酶链转移抑制剂（INSTI）交叉耐药风险，且更易实施。突破性感染的低发生率（PURPOSE-1试验0/100人年，PURPOSE-2试验0.1/100人年）和耐药株的低传播力，使其成为终结HIV流行的潜力工具。

　　

Lenacapavir耐药机制的科学透视
作为首个靶向HIV-1衣壳组装的抑制剂，lenacapavir通过结合衣壳蛋白单体间的保守界面，干扰病毒复制早期（核导入）和晚期（病毒颗粒成熟）的关键步骤。其独特的六聚体-五聚体结合位点，使得耐药突变需在多个位点（如Q67H/K70R等）同时发生，这种高遗传屏障显著降低了自发突变概率。

突破性感染的现实考量
PURPOSE系列临床试验数据显示，LEN组HIV-1感染率近乎为零（PURPOSE-1：0/100人年，95%CI 0.00–0.19；PURPOSE-2：0.1/100人年）。这与cabotegravir PrEP突破性感染者中63%出现dolutegravir（DTG）交叉耐药形成鲜明对比。LEN耐药株虽可在实验室构建，但其复制能力下降约50%，实际传播风险极低。

公共卫生视角的双重优势
从实施层面看，LEN的半年皮下注射比CAB的二月一次肌注更易操作，且避免注射部位反应。更重要的是，其耐药谱与现有ART方案（如DTG+拉米夫定+替诺福韦）完全无重叠，这意味着即使罕见耐药事件发生，也不会影响全球2100万ART患者的治疗选择。

未来监测的必要性
随着LEN PrEP项目的推广，建立耐药监测网络至关重要。目前未暴露人群中LEN耐药突变检出率<0.1%，但需警惕非洲等高流行区可能出现的传播链。值得注意的是，LEN的年度肌注制剂正在研发中，其稳态血药浓度可达皮下注射剂的1.8倍，这或将进一步降低耐药风险。

结论
在UNAIDS 95-95-95目标框架下，LEN PrEP以其卓越的疗效、便捷的给药方案和独特的耐药特性，为终结HIV流行提供了全新武器。正如WHO数据所示，在年新增130万感染的严峻形势下，这种不干扰一线ART的长效预防方案，或将成为资源有限地区的游戏规则改变者。