262例子宫肉瘤的分子图谱解析：RNA-Seq聚类揭示子宫内膜间质肉瘤、卵巢性索样子宫肿瘤及未分化肉瘤的预后特征

本研究针对低级别子宫内膜间质肉瘤（LG-ESS）、高级别ESS（HG-ESS）、未分化子宫肉瘤（UUS）及卵巢性索样子宫肿瘤（UTROSCT）诊断困难、预后异质性等问题，通过RNA-seq分析262例样本的转录组特征。研究发现：LG-ESS存在融合基因阴/阳性亚型，预后差异显著；UTROSCT与LG-ESS表达谱相似但生存结局不同；HG-ESS中BCOR/YWHAE融合亚群具有独特性；UUS与HG-ESS存在免疫活性相关的混合聚类。该研究为罕见子宫肉瘤的精准分型与预后评估提供了分子基础。

　　

子宫肉瘤作为妇科肿瘤中的罕见类型，长期以来因形态学重叠、分子特征复杂而面临诊断困境。低级别子宫内膜间质肉瘤（LG-ESS）虽生长缓慢，但部分病例会进展为高级别ESS（HG-ESS）；而HG-ESS和未分化子宫肉瘤（UUS）的侵袭性强、预后差，却缺乏明确的分子分型标准。更棘手的是，卵巢性索样子宫肿瘤（UTROSCT）等新实体与ESS存在形态学交叉，约25%的LG-ESS和30%的UTROSCT缺乏典型融合基因，使得临床鉴别如同"分子迷宫"。

为破解这一难题，来自查尔斯大学等机构的研究团队在《Laboratory Investigation》发表了突破性研究。通过对262例子宫肉瘤（包括LG-ESS、HG-ESS、UUS和UTROSCT）进行RNA测序（RNA-seq）聚类分析，结合免疫组化（IHC）和DNA突变检测，构建了迄今最大规模的子宫肉瘤分子图谱。关键技术包括：1）REGYS项目收集的临床样本队列；2）三步融合基因检测流程（RNA-seq+Archer+NanoString）；3）非监督聚类与生存分析；4）差异表达基因筛选。

结果揭示四大发现：

1. LG-ESS的双轨预后模型：无论是否存在JAZF1::SUZ12等融合基因，LG-ESS均分为两个表达亚群，其中融合阴性组竟显示更好生存率（P<0.05），颠覆了传统认知。
2. UTROSCT的"身份困惑"：这类肿瘤的转录组与LG-ESS高度重叠，但携带NCOA3融合的病例预后更佳，提示其可能为ESS的特殊亚型。
3. HG-ESS的分子标签：BCOR/YWHAE融合阳性病例形成独立聚类，ONECUT3被鉴定为该亚群的特异性标记物。
4. UUS的异质性本质：传统认为"无法归类"的UUS实际包含两类——一类与HG-ESS共享突变谱（如TP53/PTEN突变），另一类呈现肌源性分化特征，两者免疫活性差异直接影响患者生存（P<0.01）。

讨论部分指出：该研究首次证明子宫肉瘤的分子分型比形态学分类更能预测预后。尤其值得注意的是，约15%的病例存在诊断"灰色地带"——例如部分UUS与HG-ESS的区分仅依赖主观形态评估，而转录组显示它们本质相同。这些发现挑战了WHO现行分类标准，为未来引入BCOR融合状态、免疫特征等客观指标奠定基础。

这项研究的临床意义深远：通过揭示ONECUT3等新型生物标志物，为精准诊疗提供靶点；而免疫活性相关亚群的发现，则提示免疫治疗可能对特定UUS患者有效。正如作者P.D.和J.H.强调的："分子剪刀"终将剪开子宫肉瘤的诊断乱麻，让每位患者获得量身定制的治疗方案。