贝达喹啉耐药结核病的治疗结局：一项揭示临床困境与优化策略的回顾性匹配队列研究

针对贝达喹啉(BDQ)耐药性上升威胁耐多药结核病(RR-TB)治疗效果的紧迫问题，南非研究人员通过回顾性匹配队列研究，分析了82例BDQ耐药患者的治疗策略与长期结局。结果显示，BDQ耐药导致痰培养转阴时间延长至175天（对照组32天），67%患者治疗结局不佳，18个月时仅52%实现无结核生存。该研究为全球结核病规划应对BDQ耐药提供了关键临床证据，强调快速耐药检测和新疗法的迫切需求。

　　

结核病仍是全球重大公共卫生威胁，而贝达喹啉(BDQ)的问世曾为耐利福平结核病(RR-TB)治疗带来革命性突破。然而随着BDQ广泛应用，其耐药性问题日益凸显——南非监测数据显示BDQ耐药率已达3.8%-10.2%，莫桑比克更在5年内从3%飙升至14%。这种耐药性不仅威胁个体治疗效果，更可能通过社区传播引发公共卫生危机。面对BDQ耐药患者临床管理证据匮乏的现状，南非医学研究委员会团队在《The Lancet Infectious Diseases》发表了一项开创性研究。

研究人员采用回顾性队列与前瞻性对照匹配的设计，纳入2018-2023年间东伦敦结核病转诊医院的82例BDQ耐药患者，以1:1比例匹配BDQ敏感对照。通过分析医院档案、药房记录和国家级实验室数据库，重点评估痰培养转阴(SCC)时间、WHO治疗结局和18个月无结核生存率等指标。关键技术包括表型药敏试验（MGIT法，临界浓度1 mg/L）、分层Cox回归模型和改良WHO结局评估标准，对照组数据来自SHIFT-TB前瞻性观察研究。

研究结果揭示：在BDQ耐药组中，70%为HIV阳性患者，85%符合广泛耐药结核病(XDR-TB)标准。尽管88%患者继续使用BDQ，39%加用美罗培南，中位SCC时间仍长达175天（对照组32天，p<0.0001）。多因素分析显示BDQ耐药使SCC延迟风险增加33倍(aHR 0.03)。更严峻的是，67%患者出现WHO定义的不良结局，其中43%因治疗失败所致。至18个月时，仅52%存活且无结核病，23%死亡，79%幸存者仍需持续治疗。值得注意的是，延长BDQ使用时间与死亡率降低相关(aHR 0.74)，而美罗培南的使用未显著改善预后。

讨论部分指出，BDQ耐药结核病的治疗结局堪比前BDQ时代的XDR-TB，凸显其临床管理的极端挑战。研究首次系统证实：现有治疗方案导致微生物学反应延迟、疗程延长和疗效欠佳，这与BDQ耐药株常伴氟喹诺酮和氯法齐明耐药（>90%）导致的药物选择受限密切相关。特别值得关注的是，实验室耐药报告延迟（中位4.5个月）和临床决策差异（68%患者在确诊耐药后仍继续BDQ）反映了现实诊疗中的困境。

该研究对全球结核病防治具有三重意义：首先，为WHO和各国结核病规划提供了BDQ耐药管理的实证依据；其次，强调快速分子检测（如下一代测序）在早期识别耐药中的关键作用；最后，呼吁优先开展BDQ耐药结核病的随机对照试验，加速新药研发。正如作者强调，若不能有效遏制BDQ耐药蔓延，全球缩短RR-TB疗程的努力或将功亏一篑。这项研究为应对这一重大威胁拉响了警报，也为优化临床决策提供了科学蓝图。