福辛普利通过抑制SRC/NF-κB通路改善糖尿病肾病肾损伤的机制研究

本研究针对糖尿病肾病（DN）治疗中肾损伤机制不清的难题，南京医科大学盐城临床医学院团队通过动物模型和细胞实验，首次揭示ACE抑制剂福辛普利（Fosinopril）通过靶向SRC/NF-κB信号通路，显著减轻STZ诱导的DN小鼠肾组织损伤和高糖刺激的HK2细胞炎症反应。研究发现福辛普利可降低血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）和炎症因子（IL-6/TNF-α/IL-1β）水平，并通过网络药理学结合分子对接（结合能-5.8 kcal·mol-1）证实SRC是其关键靶点。该研究为DN的靶向治疗提供了新策略，发表于《Letters in Drug Design》。

　　

糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy, DN）作为糖尿病最严重的微血管并发症，全球约40%的糖尿病患者最终会发展为DN，其病理特征包括肾小球肥大、肾小管扩张和间质纤维化。尽管现有治疗手段如血糖控制、血压管理能延缓病情，但仍有大量患者进展至终末期肾病。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）虽被证实具有肾脏保护作用，但具体分子机制尚未完全阐明，特别是其对SRC家族激酶（SFKs）的调控作用仍属空白。

南京医科大学盐城临床医学院的研究团队在《Letters in Drug Design》发表的研究中，首次系统揭示了福辛普利通过SRC/NF-κB通路改善DN肾损伤的作用机制。研究采用链脲佐菌素（STZ）诱导的C57BL/6J小鼠模型和高糖（30 mM）联合TGF-β1（2 ng/mL）刺激的HK2细胞模型，通过8周福辛普利（10 mg/kg）干预，结合网络药理学、分子对接（PyRx AutoDock Vina）和Western blot等技术展开研究。

3.1 福辛普利改善DN小鼠肾损伤
研究发现STZ组小鼠血清Scr、BUN和血糖水平较假手术组显著升高（P<0.001），而福辛普利治疗组指标明显回落。HE染色显示治疗组肾小管排列规则，肾小球体积部分恢复正常；Masson和PAS染色证实胶原纤维沉积和系膜基质扩张分别减少57%和43%。ELISA检测显示治疗组肾脏IL-6、TNF-α和IL-1β水平较模型组降低2.1-2.8倍（P<0.01），TUNEL实验显示细胞凋亡率下降68%，同时SOD活性提升1.9倍而MDA、ROS水平分别降低62%和55%。

3.2 SRC被鉴定为福辛普利作用靶点
通过SwissTargetPrediction和GeneCards数据库筛选出37个福辛普利与DN的共同靶点，PPI网络分析显示SRC节点度值最高（degree=28）。分子对接显示福辛普利与SRC结合能达-5.8 kcal·mol^-1，形成稳定氢键与疏水相互作用。Western blot证实福辛普利使HG刺激的HK2细胞SRC蛋白表达降低63%（P<0.001）。

3.3 SRC/NF-κB通路调控机制
在oe-SRC转染的HK2细胞中，福辛普利对高糖诱导损伤的保护作用被显著逆转：细胞活力由89%降至64%（CCK-8法），凋亡率从12.3%反弹至31.5%（流式细胞术）。关键发现是福辛普利使p-p65/p65比值降低72%，而SRC过表达使该比值回升至对照组的85%，证实NF-κB通路受SRC调控。

该研究创新性揭示了福辛普利通过SRC/NF-κB轴发挥肾脏保护作用：在动物层面改善肾功能指标和组织病理变化；在细胞层面抑制炎症因子释放、氧化应激和凋亡。值得注意的是，相比传统ACEI的降压机制，该研究首次阐明SRC靶向作用，为开发新型DN治疗药物提供了理论依据。但研究者也指出STZ模型与人类DN存在种属差异，后续需开展临床转化研究。这些发现对指导DN精准用药具有重要意义，尤其为合并SRC通路异常激活的患者提供了潜在个体化治疗方案。