奥希替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的前瞻性探索：安全性与疗效的双重突破

为解决EGFR-TKI耐药难题，中国研究者开展奥希替尼（osi）联合多靶点抗血管生成药安罗替尼（anlo）一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的探索性研究。结果显示联合方案推荐剂量（RP2D）为osi 80mg/日+anlo 12mg/日（用14天停7天），客观缓解率（ORR）达60%，中位无进展生存期（PFS）31.5个月，36个月生存率74.3%，为化疗不耐受患者提供新选择。该成果发表于《Lung Cancer》，为靶向联合治疗提供重要循证依据。

　　

在肺癌治疗领域，表皮生长因子受体（EGFR）突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗曾带来革命性突破，但耐药问题始终如影随形。随着三代EGFR-TKI奥希替尼（osimertinib）将单药无进展生存期（PFS）提升至18.9-22.2个月，研究者开始探索更优化的联合策略。临床前研究揭示，血管内皮生长因子（VEGF）通路激活是EGFR-TKI获得性耐药的重要机制，这为抗血管生成药物联合EGFR-TKI提供了理论依据。然而既往JO25567等研究仅聚焦第一代EGFR-TKI与单抗联用，且FLAURA2研究虽证实奥希替尼联合化疗可延长PFS，但化疗的毒性和给药不便促使研究者寻求更优方案。

中国医学科学院肿瘤医院团队设计了一项前瞻性单臂探索研究（NCT04770688），创新性地将第三代EGFR-TKI奥希替尼与多靶点抗血管生成小分子TKI安罗替尼（anlotinib）联用。安罗替尼可同时抑制VEGFR-1/2/3、FGFR1-4等靶点，其独特"两周用药、一周停药"的给药模式可能带来更好的安全性。研究分为剂量探索（Part A）和扩展队列（Part B）两个阶段，主要终点分别为推荐II期剂量（RP2D）和客观缓解率（ORR）。

关键技术方法包括：采用"3+3"剂量递增设计确定RP2D；通过CT/MRI评估RECIST v1.1标准下的肿瘤反应；采用Kaplan-Meier法分析PFS和OS；纳入25例初治EGFR敏感突变晚期NSCLC患者（含24%基线脑转移），中位随访时间覆盖生存终点评估。

【基线特征】入组患者中位年龄59岁，68%为不吸烟者，56%携带19外显子缺失突变，96%存在远处转移，脑转移占比24%，人群特征符合晚期NSCLC真实世界分布。

【RP2D确定】剂量探索阶段未观察到剂量限制性毒性（DLT），最终确定RP2D为奥希替尼80mg每日一次+安罗替尼12mg每日一次（用药14天/停药7天）。这种间歇给药策略既保留了抗血管生成效应，又显著降低手足综合征等不良反应发生率。

【安全性分析】96%患者出现治疗相关不良事件（TEAE），但≥3级TEAE仅占32%，主要表现为高血压（16%）、蛋白尿（8%）和手足综合征（8%）。严重不良事件发生率16%，无治疗相关死亡，安全性优于传统化疗联合方案。

【疗效数据】全分析集（FAS）显示：ORR达60%（95%CI 38.7%-78.9%），疾病控制率（DCR）88%（95%CI 68.8%-97.5%）。中位PFS突破31.5个月（95%CI 17.9个月-未达到），36个月PFS率31.9%；中位OS未达到，36个月OS率74.3%。在脑转移亚组中观察到与整体人群一致的疗效趋势。

【讨论与结论】该研究首次证实第三代EGFR-TKI与多靶点抗血管TKI联用的可行性。相较于FLAURA2研究的化疗联合方案，这种全口服组合显著提高用药便利性，且PFS数据呈现优势趋势（31.5个月 vs 25.5个月）。安罗替尼独特的广谱激酶抑制作用可能通过阻断FGFR/PDGFR等旁路激活延缓耐药发生。值得注意的是，研究纳入的脑转移患者疗效与整体人群相当，提示该组合可能具有穿越血脑屏障的潜力。

局限性在于单臂设计和小样本量（n=25），且仅纳入中国人群。未来需通过III期随机对照试验在更广泛人群中验证，并探索最佳生物标志物预测人群。但从转化医学角度看，该研究为EGFR突变晚期NSCLC提供了一种高效低毒的靶向联合新范式，其"去化疗"理念尤其适合老年或体能状态较差患者，具有重要的临床实践意义。