胆囊癌人群特异性免疫基因组学改变及其预后意义

本研究针对胆囊癌（GBC）免疫治疗响应率低的临床困境，通过整合靶向二代测序（NGS）和免疫组化（IHC）技术，对比分析了美国（n=60）与智利（n=62）患者队列的免疫基因组特征。研究发现两地患者虽共享TP53、ERBB2等驱动突变，但智利人群呈现更高CD4+ T细胞/PD-1浸润和更低CD68+巨噬细胞的独特免疫微环境，并首次提出CD4+/VISTA作为预后标志物，为地域差异化免疫治疗策略提供科学依据。

　　

胆囊癌（GBC）被称为"沉默的杀手"，其5年生存率不足20%，传统化疗和新兴PD-1/PD-L1抑制剂疗效有限。这种恶性程度极高的肿瘤存在显著地域分布差异——智利等南美国家发病率是北美的20倍，但驱动这种差异的分子机制始终未明。更棘手的是，临床发现同种治疗方案在不同人群效果迥异，暗示地域因素可能通过重塑肿瘤免疫微环境影响疗效。这些谜团亟待从免疫基因组学层面破解。

美国MD安德森癌症中心联合智利Sotero del Rio医院的研究团队在《Modern Pathology》发表突破性成果。研究者采用靶向二代测序（NGS）检测122例手术样本（美国60例，智利62例）的基因突变谱，结合免疫组化（IHC）量化29种免疫标志物，并运用多重单细胞成像技术解析空间分布特征。

人类研究对象
研究纳入未接受新辅助治疗的GBC手术患者，通过FFPE样本构建跨国队列。智利队列包含原发灶（n=45）和转移灶（n=17），与美国队列（n=60）在年龄、性别比例上匹配，但组织学类型存在差异。

患者特征
基因组分析揭示两地患者共享TP53（53%）、SMAD4（21%）、ERBB2（18%）等高频突变，以及ERBB2、CCNE1等基因扩增。但免疫特征呈现显著分化：智利患者CD4⁺ T细胞密度高出2.3倍，PD-1⁺细胞增加1.8倍，而CD68⁺巨噬细胞减少40%。这种差异在原发/转移灶间保持稳定。

讨论
研究首次证实地理因素可独立于基因突变塑造GBC免疫景观。智利人群特有的"热肿瘤"特征（高T细胞浸润）可能与当地寄生虫感染、慢性炎症暴露相关。更具临床价值的是，通过单细胞分辨率分析发现CD4⁺ T细胞低表达联合VISTA（V-domain Ig suppressor of T cell activation）高表达可预测不良预后，这为精准分层治疗提供了新型生物标志物组合。

该研究开创性地建立了GBC免疫基因组学跨国数据库，揭示地域差异的分子基础，不仅解释了现有免疫疗法响应率差异的原因，更为开发针对拉丁美洲人群的特异性免疫联合策略奠定基础。研究者特别强调，未来临床试验设计必须纳入地理变量，避免"一刀切"治疗模式的潜在偏差。