骨髓增生异常伴寡单核细胞增多症的病理遗传异质性研究：WHO5与ICC分类标准的临床实践挑战

本研究针对WHO第5版(WHO5)和国际共识分类(ICC)对慢性粒单核细胞白血病(CMML)诊断标准的重大调整，通过488例WBC<13×109/L的髓系肿瘤队列分析，揭示降低单核细胞阈值至0.5×109/L可使20%的MDS重分类为MD-CMML，但ICC形态学标准导致55%的病例无法分类。研究证实遗传风险模型(IPSS-M/CPSS-mol)比形态学特征更能预测预后，为临床分类困境提供分子层面的解决方案。

　　

在血液肿瘤诊断领域，慢性粒单核细胞白血病(CMML)一直存在诊断标准争议。随着WHO第5版(WHO5)和国际共识分类(ICC)相继发布，单核细胞计数阈值从1×10⁹/L降至0.5×10⁹/L，但ICC新增的骨髓形态学标准又带来新的分类难题。这项发表在《Modern Pathology》的研究，通过系统分析488例低白细胞(WBC<13×10⁹/L)髓系肿瘤患者队列，揭示了新标准在临床实践中的矛盾与挑战。

研究团队采用多维度分析方法：首先对2016-2021年间的骨髓病例进行回顾性队列研究，所有病例均经髓系基因测序证实存在突变；其次应用WHO4r、WHO5和ICC三套标准进行诊断重分类；通过电子病历追溯血液学参数持续性（>3个月单核细胞增多）；结合骨髓细胞构成评估（采用年龄校正标准）、遗传特征分析和生存预后模型（IPSS-M、CPSS-mol、MDS-IWG分子分类系统）；最后利用2412例IPSS-M公共数据集进行外部验证。

常见寡单核细胞增多现象
研究发现18%的WHO4r定义MDS病例存在潜在MD-CMML的寡单核细胞增多（AMC≥0.5×10⁹/L且占比≥10%），其中36%为短暂性升高。持续性寡单核细胞增多病例更富集CMML样遗传特征（如TET2/SRSF2共突变），而短暂性病例多见TP53多重打击突变。

骨髓细胞构成与分类分歧
WHO5标准使MD-CMML病例增加84%，但ICC的骨髓高细胞标准（>60%细胞构成）使40%病例被排除。符合ICC标准的病例具有更高单核细胞计数（1.38 vs 0.96×10⁹/L）和更低血红蛋白（8.75 vs 10.5g/dL），且75%存在CMML样遗传特征，而WHO5标准仅54%。

遗传特征差异
ICC标准显著富集RAS通路突变（KRAS/NRAS/CBL/PTPN11），这些突变与骨髓高细胞性显著相关。值得注意的是，WHO5新增的10例伴原始细胞增多的MD-CMML中，仅1例显示CMML样遗传模式，其余多为TP53复合型或SF3B1突变型。

生存分析启示
虽然寡单核细胞增多与典型单核细胞增多患者的生存无差异，但MDS-IWG遗传分类、IPSS-M和CPSS-mol风险分层能显著区分预后。特别在TP53复合型遗传组中，无论单核细胞水平如何均表现极差生存。

这项研究揭示了当前分类系统的实践困境：WHO5标准可能将非CMML生物学的高级别肿瘤纳入MD-CMML，而ICC标准虽提高诊断特异性，却导致13%病例无法分类。研究强调遗传分类比传统形态学/实验室指标更能预测预后，建议未来分类应考虑"伴单核细胞增多"的修饰诊断，类似治疗相关髓系肿瘤的分类方式。这些发现为WHO和ICC标准的临床实施提供了重要循证依据，尤其对伴寡单核细胞增多的髓系肿瘤诊疗具有指导价值。