MTERF3基因新发突变首次揭示线粒体疾病新表型：中国发育迟缓伴代谢异常患者的遗传机制研究

本研究首次报道MTERF3基因变异导致线粒体疾病的新表型，通过全外显子测序(WES)和功能实验证实其通过破坏mtDNA转录引发OXPHOS复合物I/III/IV缺陷，为MTERF家族蛋白的临床关联提供关键证据，拓展了线粒体疾病谱系认知。

　　

线粒体作为细胞的能量工厂，其功能障碍会导致多种疾病，但关于线粒体转录终止因子家族（MTERF）的临床关联一直缺乏明确证据。尤其MTERF3作为mtDNA转录负调控因子，虽在2007年已被发现，却从未与人类疾病直接关联。这种认知空白使得许多具有线粒体功能障碍特征（如发育迟缓、代谢异常）的患者难以获得精准诊断。

为破解这一难题，来自北京儿童医院的研究团队在《Mitochondrion》发表突破性研究。通过对两名中国患儿的基因分析，首次将MTERF3变异与发育迟缓、间歇性低血糖和代谢性酸中毒的临床表型联系起来。研究采用全外显子测序锁定变异，通过患者成纤维细胞培养、HEK293T基因敲低模型及蓝绿温和胶电泳(BN-PAGE)等技术，系统验证了MTERF3缺陷如何通过干扰mtDNA转录导致OXPHOS复合物功能障碍。

3.1 病例报告
患者P1携带复合杂合变异c.635dup（父源）和c.1055C>T（母源），表现为出生后发育迟缓、反复低血糖和乳酸酸中毒；P2携带纯合变异c.943A>G，以发育倒退和自闭行为为特征。脑MRI显示双侧脑干异常信号，提示神经系统受累。

3.2 遗传发现与结构分析
生物信息学预测显示，P1的p.Pro352Leu变异增加氨基酸空间位阻，P2的p.Met315Val变异破坏氢键网络。进化保守性分析证实这些位点在脊椎动物中高度保守。

3.3 线粒体功能验证
患者成纤维细胞显示MTERF3蛋白表达降低80%，mtDNA拷贝数异常增高，但OXPHOS复合物I/III/IV活性显著下降。转录组分析发现MT-ND5/ND6/COII/COIII表达特异性降低，而其他基因上调，符合MTERF3的转录抑制功能。

3.4 机制研究
在HEK293T敲低模型中重现了患者表型。救援实验表明，野生型MTERF3可逆转线粒体缺陷，但p.Pro352Leu突变体仅部分恢复功能，证实变异致病性。

3.5 结构-功能关联
分子动力学模拟揭示，p.Pro352Leu变异通过破坏MTERF3的DNA结合界面正电荷路径，影响其与mtDNA启动子（HSP/LSP）的结合效率。

这项研究开创性地将MTERF3变异与COXPD（联合氧化磷酸化缺陷）样表型相关联，揭示了该基因通过调控mtDNA转录影响OXPHOS复合物组装的新机制。特别值得注意的是，患者表现出的组织特异性差异（如P1的肝心损伤与P2的神经退行）提示MTERF3可能在不同器官中具有差异化调控作用。研究还提出了"转录碰撞"假说，解释为何MTERF3缺陷会导致部分基因转录抑制而其他基因过度激活——这可能源于环形mtDNA上反向转录过程的相互干扰。

该发现不仅为线粒体疾病诊断新增分子标记，更推动了对MTERF蛋白家族功能的重新认知。未来研究可进一步探索MTERF3变异与线粒体核糖体组装的关系，以及其在不同组织中的特异性调控网络。北京团队建立的基因型-表型关联模型，为类似疑难病例的精准诊疗提供了重要范式。