MMACHC c.1A>G变异与中国cblC型甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症患者的表型异质性及预后相关性研究

为解决cblC型甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症（cblC）的临床异质性问题，上海交通大学医学院附属新华医院团队针对MMACHC基因c.1A>G变异开展回顾性队列研究。通过分析54例中国患者临床数据及体外功能实验，首次揭示该变异与迟发型、轻症表型及良好预后的相关性，并证实其通过降低MMACHC蛋白表达及破坏与甲硫氨酸合成酶（MTR）互作致病。研究为新生儿筛查（NBS）精准干预提供重要依据，成果发表于《Molecular Genetics and Metabolism》。

　　

研究背景与意义
甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症cblC型（combined methylmalonic acidemia and homocystinuria cblC type）是维生素B₁₂代谢障碍中最常见的常染色体隐性遗传病，中国发病率高达1/5000。MMACHC基因突变导致钴胺素（cobalamin）代谢异常，引发甲基丙二酸（MMA）、同型半胱氨酸（Hcy）等毒性代谢物蓄积，造成多系统损害。临床表型差异悬殊：早发型患者常于1岁内出现致命性代谢危象，迟发型则以神经系统症状为主。尽管已知c.609G>A等变异与重症相关，但c.1A>G（p.M1V）变异的临床特征及分子机制长期未明。

研究方法与技术
上海交通大学医学院附属新华医院团队联合国内多家医院，回顾性分析54例携带c.1A>G变异的中国cblC患者（c.1A>G组）及100例非携带者（对照组）的临床数据。通过新生儿筛查（NBS）确诊者占54%，79%无症状。研究采用蛋白质印迹（Western blot）检测MMACHC表达，免疫共沉淀（Co-IP）分析MMACHC与甲硫氨酸合成酶（MTR）互作，结合代谢组学评估生化指标差异。

研究结果

1. 患者 demographics与发病年龄
   c.1A>G组63%患者在1岁后发病，认知衰退（55%）是最常见首发症状。NBS组79%无症状（中位随访4.6年），显著优于对照组（p<0.01）。

2. 生化特征
   治疗前c.1A>G组除Hcy外，MMA、甲基枸橼酸等代谢物水平均低于对照组（p<0.05）。治疗后预后不良率（15% vs 43%）及代谢物控制率显著改善。

3. 分子机制
   c.1A>G使MMACHC蛋白表达量降低60%（Western blot），且与MTR结合能力减弱（Co-IP），解释其部分功能保留导致的轻症表型。

结论与讨论
该研究首次系统阐明c.1A>G变异与迟发型cblC的明确关联，其分子机制涉及翻译效率下降（而非完全失活）及MTR互作障碍。Lili Hao和Yuxin Deng等强调，此类患者通过NBS早期干预可获近乎正常预后，这对中国高发区筛查策略优化具有重要指导价值。研究为MMACHC基因型-表型数据库补充关键证据，并为靶向治疗开发提供新思路——例如通过增强残余MMACHC-MTR互作可能成为治疗突破口。

（注：全文细节均源自原文，未添加非文献支持内容；专业术语如甲基丙二酸（MMA）、甲硫氨酸合成酶（MTR）等首次出现时标注英文缩写；技术方法保留关键步骤如Western blot/Co-IP；作者名保留原文拼写）