CD137：甲状腺功能亢进中Th1/Th17免疫失衡与B细胞过度活化的关键调控靶点

本研究针对甲状腺功能亢进（GD）患者免疫失衡机制，首次系统探究了抗甲状腺药物（ATD）干预对CD137及其介导的Th1/Th17免疫应答的影响。通过检测81例患者外周血中CD4+CD137+T细胞、sCD137及炎性因子水平，发现CD137通过增强IFN-γ/IL-17A分泌促进B细胞活化，证实其可作为GD免疫治疗的潜在靶点。

　　

甲状腺功能亢进作为典型的器官特异性自身免疫病，其发病机制犹如一场"免疫系统的暴动"——甲状腺刺激抗体（TRAb）像错误的指令，促使甲状腺过度分泌激素。在这场暴动中，辅助性T细胞（Th）亚群的失衡扮演着关键角色，特别是Th1和Th17细胞的异常活跃会释放大量干扰素-γ（IFN-γ）和白介素-17A（IL-17A），形成促炎环境。然而，这场免疫风暴的"点火开关"尚未完全明确。来自暨南大学附属第一医院的研究团队将目光投向共刺激分子CD137（又称4-1BB），这个属于肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF9）的分子，既能增强T细胞存活又能调节细胞因子分泌，可能是连接细胞免疫与体液免疫失衡的关键环节。

研究人员采用多维度实验策略：通过液相芯片技术检测81例GD患者血浆中12种细胞因子谱；运用流式细胞术定量分析CD4⁺CD137⁺、CD8⁺CD137⁺T细胞及CD19⁺CD137⁺B细胞比例；采用ELISA测定可溶性CD137（sCD137）浓度；并建立体外刺激实验评估PBMCs的细胞因子分泌能力。所有样本均来自医院生物样本库，设置83例健康对照和25例ATD治疗组进行纵向比较。

研究结果揭示：

1. 细胞因子风暴特征：未治疗组呈现Th1/Th17混合反应，IFN-γ、IL-17A水平显著升高，同时伴随抗炎因子IL-10异常增高，反映免疫调节代偿机制。ATD治疗后出现Th2偏移，IL-4水平上升但MIP-1β持续异常。
2. B细胞异常活化：CD19⁺B细胞比例增加15%，且CD19⁺CD137⁺亚群扩大，直接证实CD137参与B细胞激活。
3. CD137双重作用：膜型CD137在T/B细胞表面过表达，而可溶性sCD137水平升高3.2倍，提示其可能通过竞争性结合CD137配体发挥免疫调节作用。
4. 功能验证：经CD3/CD28刺激后，GD患者CD4⁺T细胞分泌IFN-γ和IL-17A的能力增强2-3倍，CD8⁺T细胞也呈现类似趋势。

这项发表于《Molecular Immunology》的研究首次阐明：CD137如同免疫系统的"双面开关"，既通过膜型分子促进Th1/Th17反应和B细胞活化，又通过可溶性形式参与反馈调节。该发现为GD提供了新的免疫诊断标志物——sCD137水平可反映疾病活动度，同时揭示CD137-CD137L信号轴是潜在治疗靶点。特别值得注意的是，ATD治疗虽能改善甲状腺功能，但部分炎症指标（如MIP-1β）持续异常，提示需要联合免疫调节策略。研究也存在一定局限，例如样本性别比例失衡（女性占59%）可能影响结果外推性，未来需要扩大队列验证CD137在不同性别患者中的表达差异。这些发现不仅为理解甲状腺自身免疫提供新视角，也为类风湿关节炎等其他Th1/Th17相关疾病的治疗带来启示。