血浆p-tau231与NfL在认知未受损个体中差异性关联功能连接模式：阿尔茨海默病早期生物标志物研究

这篇研究通过脑磁图(MEG)和血浆生物标志物分析，揭示了认知未受损个体中磷酸化tau蛋白(p-tau231)与神经丝轻链(NfL)对脑功能连接(FC)的差异化影响。研究发现p-tau231与默认模式网络(DMN)区域的α频段FC呈正相关，提示其作为Aβ病理早期电生理标志物的潜力；而NfL与额颞区θ频段FC负相关且伴随纵向衰减，反映神经退行性变的加速过程。该研究为阿尔茨海默病(AD)的早期诊断提供了新型无创检测策略。

　　

背景
阿尔茨海默病(AD)的生物学定义强调疾病连续体概念，早期无症状阶段即可出现神经病理改变。尽管正电子发射断层扫描(PET)和脑脊液(CSF)检测是金标准，但其侵入性和高成本促使研究者探索血浆生物标志物如p-tau231和神经丝轻链(NfL)的潜力。p-tau231作为Aβ病理的早期代理指标，在Aβ-PET阳性前即可检测异常；而NfL作为轴突损伤标志物，虽非AD特异性，但与疾病进展密切相关。

方法
75名认知未受损受试者接受间隔3年的两次MEG检测及血浆采样。通过幅度包络相关校正(AEC-c)计算五个频段(delta 2-4Hz, theta 4-8Hz, alpha 8-12Hz, beta 12-30Hz, gamma 30-45Hz)的全脑功能连接，采用基于空间聚类的置换检验(CBPT)分析其与p-tau231/NfL的关联。

结果

1. p-tau231与α频段超连接：在包含后扣带回、海马等默认模式网络(DMN)区域中，p-tau231浓度与α-FC强度呈正相关(rho_平均=0.335, p=0.004)，且该关联独立于年龄。纵向分析显示α-FC保持稳定，提示其可能反映Aβ诱导的早期神经元兴奋/抑制失衡。

2. NfL与θ频段低连接：额叶及颞极区域的θ-FC与NfL呈负相关(rho_平均=-0.536, p=8.6×10^-7)，且这些区域θ-FC在3年间显著降低(t=2.058, p=0.043)。值得注意的是，θ-FC下降程度与NfL浓度负相关(rho=-0.358, p=0.002)，表明神经退行性变加速了年龄相关的功能衰退。

讨论
p-tau231关联的α频段超连接符合Aβ病理早期"过度兴奋"理论，其空间分布与已知Aβ沉积区域高度重叠。而NfL相关的θ频段衰减可能反映血管因素介导的神经退行性变，这与衰老过程中前额叶血流减少的研究相呼应。该研究创新性地将血浆标志物与MEG功能连接结合，为AD早期干预提供了时空精准的检测窗口。

局限与展望
缺乏基线血浆数据限制了病理-功能演变的动态分析。未来研究需整合PET/CSF验证，并纳入血管标志物以阐明NfL与θ-FC衰减的具体机制。作者团队已获批开展延长随访，将进一步验证这些生物标志物的预测价值。