北印度家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症2型患者的临床病理与免疫遗传学特征：首报PRF1基因新突变及流式细胞术诊断价值

这篇研究首次系统报道了北印度地区8例FHL2（家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症2型）患者的临床异质性特征，发现c.1284G>A等5种PRF1基因新突变，提出流式细胞术检测穿孔素（<10%）可作为资源有限地区的快速诊断工具，并揭示部分患者缺乏典型高铁蛋白血症的临床特殊性。

　　

引言
家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（FHLH）是一种致命的先天性免疫缺陷（IEI），以发热、肝脾肿大和血细胞减少为特征。FHL2作为最常见亚型，由PRF1基因突变导致穿孔素功能缺陷引发。在资源受限地区，基于流式细胞术（FCM）的穿孔素检测（<10%表达）成为快速诊断的关键手段。

方法
研究回顾性分析了2012-2024年北印度三级医疗中心的8例经基因确诊的FHL2患儿。采用CD16/CD56/CD3多色抗体组合，通过FCM检测NK细胞和CD8⁺T细胞的穿孔素表达，并应用下一代测序（NGS）进行PRF1基因变异筛查。

结果
队列中位发病年龄10.4个月，5例携带外显子3纯合突变（包括c.1349C>T等已知突变），2例外显子2纯合突变，1例复合杂合突变。首次报道c.1284G>A无义突变和c.203G>A错义突变，后者经流式验证（1.2%穿孔素表达）从VUS升级为致病性。

值得注意的是，3例（c.148G>A等突变）缺乏典型高铁蛋白血症（<500μg/L），2例以中枢神经系统（CNS）症状首发，另各1例伴结核感染和淋巴网状系统恶性肿瘤。骨髓检查中6例可见噬血现象，但穿孔素表达均显著低于健康对照（中位数0.58% vs 77.13%）。

讨论
研究揭示了印度人群特有的PRF1突变谱：

1. 错义突变占75%（6/8），主要影响穿孔素MACPF结构域
2. 外显子3突变（p.Asp450Tyr等）与完全性穿孔素缺失相关
3. 复合杂合突变c.386G>C/c.757G>A患者保留7.1%残余穿孔素活性

临床异质性方面，c.853_855del突变患儿以坏死性小肠结肠炎为首发表现，而c.895C>T突变者伴视力丧失。流式检测与基因诊断符合率达100%，支持其作为一线筛查工具的可靠性。

局限性
样本量较小且未纳入穿孔素部分缺陷病例，后续需扩大队列验证非典型生化特征与基因型的关联。

结论
该研究扩展了对FHL2的认识边界：

• 诊断方面：强调在缺乏高铁蛋白血症时仍需考虑FHL2
• 技术层面：确立FCM在资源有限地区的应用价值
• 治疗方向：5例死亡病例凸显早期造血干细胞移植（HSCT）的紧迫性

这些发现为优化亚洲人群FHL2诊疗路径提供了重要依据。