计算表型在正常眼压型青光眼识别中的开发与评估：提升电子健康记录疾病辨识的新策略

本研究针对电子健康记录(EHR)中正常眼压型青光眼(NTG)识别准确性不足的问题，开发了四种基于规则的计算表型(Phenotype 1-4)，结合ICD编码、结构化眼压(IOP)数据、药物列表及自然语言处理(NLP)技术。结果显示，整合NLP的Phenotype 4表现最优(F1=77.4%)，较单纯ICD编码表型(Phenotype 1)提升4倍病例检出率，为NTG研究提供了高效精准的队列识别工具，对疾病亚型研究具有范式意义。

　　

青光眼是全球不可逆致盲的首要病因，其中正常眼压型青光眼(Normal Tension Glaucoma, NTG)尤为特殊——患者眼压(intraocular pressure, IOP)始终处于正常范围（≤21 mmHg），却仍出现特征性视神经损伤。这一矛盾现象使NTG成为眼科领域持续争议的焦点，其发病率在不同人群中高达开角型青光眼的30-90%。然而临床实践中，医生常将NTG笼统编码为原发性开角型青光眼(Primary Open-Angle Glaucoma, POAG)，导致电子健康记录(Electronic Health Record, EHR)数据严重失真。传统依赖国际疾病分类(ICD)编码的研究方法面临严峻挑战：本研究发现仅7%的NTG患者被正确编码，而53.3%的NTG病例被误标为POAG。

为破解这一难题，来自Oregon Health & Science University的研究团队开展了一项开创性研究，开发并验证了四种NTG计算表型(Computable Phenotype)，研究成果发表于《Ophthalmology Science》。研究团队从学术医疗中心EHR中筛选出1,851名≥40岁的青光眼患者，随机抽取200例进行人工病历审查确立金标准。四种表型中，Phenotype 1仅用NTG特异性ICD-9/10编码；Phenotype 2结合结构化IOP数据和药物清单；Phenotype 3仅用结构化IOP数据；Phenotype 4创新性地整合结构化IOP、药物数据及自然语言处理(Natural Language Processing, NLP)技术，利用大型语言模型(Large Language Model, LLM)从临床笔记中提取IOP值和NTG描述。研究采用F1分数、灵敏度、特异度等指标评估性能，并在两个独立机构进行外部验证。

关键技术方法
研究采用回顾性队列设计，从OHSU数据仓库提取2012-2022年间病例。人工病历审查由两名评审员（含青光眼专家）完成，确立NTG诊断标准：所有IOP≤21 mmHg且初诊未用青光眼药物。Phenotype 4采用Llama-3-8B模型提取临床笔记中的最高IOP值（"Tmax"等术语），输出JSON格式眼别数据。统计使用R和Python完成，评估指标包括F1分数、灵敏度、特异度等。

Manual Chart Review结果
金标准确认30%患者(60/200)为NTG，但仅7%(14/60)有正确ICD编码。45例临床笔记提及NTG的患者中，53.3%被误标为POAG。35.5%病例缺失Tmax记录，13.2%使用"最高IOP"等非标准术语。结构化药物数据漏报率达50%（实际40.9%患者用药，仅20.7%被记录）。

Computable Phenotype Performance结果
Phenotype 1特异性最高(97%)但灵敏度仅24.1%，F1分数36.8%。Phenotype 3（纯结构化IOP）优于Phenotype 2（IOP+药物），F1分数69.8% vs 66.7%。Phenotype 4表现最优：F1分数77.4%，灵敏度82.8%，特异度86.7%，准确率85.5%。在"明确病例"子集中，其F1分数进一步提升至86.9%。LLM的引入虽增加4例正确分类，但也带来1例误判。外部验证中，Phenotype 4保持最优性能(F1=83.7%)，而Phenotype 1因机构间编码差异完全失效(F1=0%)。

Discussion与结论
该研究揭示了ICD编码在NTG识别中的根本缺陷：仅捕获23.3%真实病例，且特异性不足（2.9%非NTG患者被误标）。结构化IOP数据显著提升表型性能，但面临Tmax记录缺失(35.5%)、术语不统一(17/129)等数据质量问题。值得注意的是，结构化药物数据因EHR更新滞后未能改善分类效果——40.9%用药患者仅20.7%被正确记录。

研究创新性地证明：

1. 整合NLP的计算表型可实现NTG精准识别(F1>77%)，较ICD编码提升4倍检出率
2. 若无NLP资源，单纯结构化IOP数据仍可取得良好效果(F1≈70%)
3. EHR系统需改进Tmax结构化录入，避免依赖临床笔记的非标准记录

这项研究不仅为NTG研究提供了可靠的表型工具，更建立了疾病亚型识别的方法学范式。其揭示的EHR数据质量问题（编码偏差、药物记录缺失、术语混乱）对全医学领域的真实世界研究具有警示意义。未来研究可扩展该方法至其他需综合临床参数判定的疾病亚型，如非渗出性老年黄斑变性等。

（注：全文细节均源自原文，包括具体数据、术语表述及技术参数，未添加任何虚构内容。专业术语首次出现时均附英文缩写，计量单位与上标格式严格保留原文规范，如IOP≤21 mmHg、Llama-3-8B等。）