综述：儿童重症哮喘的生物制剂治疗选择

（编辑推荐）本综述系统梳理了儿童重症哮喘（SA）的生物制剂治疗进展，涵盖抗IgE（Omalizumab）、抗IL-5（Mepolizumab）、抗IL-4/13受体（Dupilumab）等靶向疗法，结合GINA/NICE指南和3期临床试验数据，提出基于炎症内型（Th2-high/low）的个体化用药算法，为临床决策提供循证依据。

　　

Abstract

儿童重症哮喘（SA）占哮喘病例的5-10%，传统治疗失败后，靶向生物制剂成为关键选择。Omalizumab（抗IgE）作为首个2003年获批的生物制剂，可降低26%急性发作率（AER），尤其适用于IgE介导的过敏表型。后续开发的Mepolizumab（抗IL-5）、Benralizumab（抗IL-5Rα）、Dupilumab（抗IL-4Rα）和Tezepelumab（抗TSLP）分别针对Th2通路不同节点。MUPPITS-2试验显示Mepolizumab使儿童AER降低30%，而Dupilumab在6-11岁患儿中AER降幅达59%。Tezepelumab因作用于上皮细胞警报素（alarmin）TSLP，成为首个覆盖Th2-low表型的生物制剂，NAVIGATOR试验中总体AER减少60%。

Introduction

哮喘是全球最常见的儿童慢性呼吸道疾病，约10%患儿属于SA范畴。GINA 2024将"难治性哮喘"定义为：即使使用中高剂量吸入糖皮质激素（ICS）联合长效β₂激动剂（LABA）仍控制不佳。约80%学龄期患儿表现为Th2-high内型，其特征是IgE升高、皮肤点刺试验（SPT）阳性及嗜酸性粒细胞（BEC≥150 cells/μL）浸润。上皮屏障损伤后释放的警报素（TSLP/IL-33/IL-25）通过激活ILC-2和Th2细胞，驱动IL-4/5/13级联反应，导致气道高反应性和黏液分泌。

生物制剂机制与临床证据

Omalizumab：通过结合游离IgE阻断其与肥大细胞FcεRI结合，使AER降低26-43%（OR 0.55）。对FeNO≥19.5 ppb或BEC≥260 cells/μL者效果更显著。Mepolizumab：直接中和IL-5，在BEC≥300 cells/μL患儿中AER降低45-75%，但MUPPITS-2试验提示其对气道黏液过度分泌等非Th2通路无效。Benralizumab：通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）快速清除嗜酸性粒细胞，TATE研究中6-11岁患儿AER降低50%。Dupilumab：双重阻断IL-4/13信号，VOYAGE试验显示其使6-11岁患儿FEV₁提升10.5%，且可将口服激素（OCS）剂量减少70.1%。Tezepelumab：作为广谱抑制剂，即使BEC<150 cells/μL患儿AER仍降低40%。

临床决策考量

选择生物制剂需综合表型特征：过敏体质首选Omalizumab（需IgE 30-1500 IU/mL）；高BEC（≥300 cells/μL）倾向Mepolizumab/Benralizumab；伴鼻息肉或OCS依赖者优选Dupilumab；多通路激活或Th2-low表型适用Tezepelumab。治疗应答的黄金标准是AER减少≥50%，但需注意：肥胖、FEV₁<90%预测值可能预示疗效不佳。

安全性与未来方向

常见不良反应包括注射部位反应（Omalizumab 9.1%）、血嗜酸性粒细胞增多（Dupilumab 14%）等。亟待解决的问题包括：开发动态生物标志物监测体系、探索非Th2通路靶点（如IL-17/TNF-β）、以及家庭给药装置（如Tezepelumab自动注射器）的实用性验证。

Conclusion

生物制剂革新了SA治疗范式，但约20-30%患儿仍无应答。未来需通过转录组学等手段解析耐药机制，同时优化基于生物标志物的阶梯治疗方案。