综述：N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDARs）：具有偏向信号传导特性及治疗脑部疾病潜力的谷氨酸激活阳离子通道

这篇综述系统阐述了N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDARs）在神经生理与病理中的双重作用，聚焦其亚基组成（GluN1/2/3）、突触/突触外定位差异引发的偏向信号传导（biased signaling），以及钙离子（Ca2+）内流调控机制。通过解析NMDARs在神经退行性疾病（AD/PD/HD）和精神障碍（抑郁症/精神分裂症）中的异常激活机制，提出靶向亚基重组、膜表达调控等创新治疗策略，为开发高效低毒NMDARs调节剂提供理论依据。

　　

N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDARs）的分子奥秘与治疗革命

Abstract
N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDARs）作为钙离子通透性离子通道，通过亚基组合多样性（GluN1/2/3）和定位差异（突触/突触外）实现功能特异性。其激活引发的Ca²⁺信号级联调控神经递质释放、突触可塑性（LTP/LTD）与细胞存活/凋亡平衡，而异常活化直接关联阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等脑部疾病。

Introduction
NMDARs由GluN1（8种剪接变体）、GluN2（A-D亚型）和GluN3（A/B亚型）构成异四聚体，其GluN2A富集的突触NMDARs（sNMDARs）激活CaMKII-CREB通路促进神经保护，而GluN2B/GluN3主导的突触外NMDARs（eNMDARs）则触发线粒体损伤与凋亡。Aβ等病理蛋白通过干扰亚基定位加剧神经退行性病变。

The tissue distribution of NMDARs
除神经元外，NMDARs在非神经组织中呈现功能异质性，但具体机制仍需探索。

NMDARs and brain disorders
在AD中，Aβ寡聚体通过抑制GluN2A膜定位导致eNMDARs过度激活，而精神分裂症则与GluN2B功能亢进相关。靶向亚基特异性药物（如GluN2B拮抗剂）可减轻神经毒性。

The functional diversity of GluN1 splice variants
GluN1剪接变体（如ex5缺失的GluN1-a与含ex5的GluN1-b）通过C末端结构差异影响内质网滞留和突触锚定，其中GluN1-1a变体显著增强突触可塑性。

The biased signaling of NMDARs
不同配体（如D-丝氨酸与甘氨酸）结合GluN1/GluN3亚基可激活差异化下游通路，例如突触NMDARs通过ERK-CREB轴维持神经元存活，而eNMDARs通过DAPK1-p53通路诱发凋亡。

The locations of NMDARs
突触与突触外NMDARs的"阴阳平衡"理论为药物设计提供新思路：如TAT-GluN2B_9c肽可选择性阻断eNMDARs而不影响突触功能。

The influence of sex on therapies
临床前模型显示雌性个体对GluN2B拮抗剂更敏感，提示个性化治疗需考虑性别差异。

Perspectives
未来研究需整合冷冻电镜结构解析、类器官模型与人工智能筛选，以突破NMDARs靶向药物的转化瓶颈。