水飞蓟宾通过调控FTH1抑制铁死亡治疗肾纤维化的机制研究

慢性肾脏病(CKD)中肾纤维化缺乏有效治疗手段，铁死亡(Ferroptosis)作为关键病理机制尚未明确。广州中医药大学团队发现水飞蓟宾(Silybin)通过直接结合铁蛋白重链1(FTH1)稳定铁代谢，显著抑制铁死亡和纤维化进展。该研究发表于《Phytomedicine》，为靶向上游铁代谢的抗纤维化治疗提供新策略。

　　

慢性肾脏病(CKD)影响着全球6.9亿人，其中肾纤维化是导致肾功能不可逆丧失的共同病理终点。尽管临床需求迫切，但目前尚无获批的抗纤维化药物。近年来，铁死亡(Ferroptosis)这种铁依赖性细胞死亡形式被证实与肾脏疾病密切相关——过量的二价铁(Fe²⁺)通过芬顿反应产生活性氧(ROS)，引发致命的脂质过氧化。更棘手的是，慢性肾脏病患者普遍存在系统性铁过载，形成"铁死亡-纤维化"的恶性循环。然而，现有研究多聚焦于下游效应分子如GPX4和SLC7A11，对铁代谢关键调控因子铁蛋白重链1(FTH1)的关注严重不足。

针对这一科学难题，广州中医药大学的研究团队在《Phytomedicine》发表了一项突破性研究。他们发现传统草药水飞蓟(Silybum marianum)的主要活性成分水飞蓟宾(Silybin)，能通过靶向FTH1打破铁死亡驱动的纤维化进程。这种多酚类黄酮化合物虽在肝病领域应用广泛，但其在肾脏保护中的作用机制始终是未解之谜。

研究团队采用多维度技术路线：通过叶酸诱导的小鼠肾纤维化模型和体外细胞模型，结合临床抗纤维化药物吡非尼酮(PFD)和经典铁死亡抑制剂Ferrostatin-1(Fer-1)作为阳性对照；运用表面等离子共振(SPR)技术证实silybin-FTH1直接相互作用；建立FTH1基因敲除和过表达系统验证靶点特异性；采用商用试剂盒定量铁离子(Fe²⁺/Fe³⁺)和ROS水平；通过组织病理学分析和纤维化标志物检测评估治疗效果。

【Silybin attenuates renal fibrosis in a folic acid-induced fibrosis mouse model】
在叶酸诱导的肾纤维化小鼠模型中，水飞蓟宾治疗组表现出显著的肾脏保护作用：不仅改善肾小管扩张和胶原沉积等病理改变，还使纤维化标志物α-SMA和纤连蛋白表达降低40-60%。值得注意的是，其抗纤维化效果优于临床药物PFD，且与Fer-1相当，提示其作用机制与抑制铁死亡密切相关。

【FTH1 ablation exacerbates while overexpression ameliorates renal fibrosis】
基因操作实验揭示FTH1的核心地位：FTH1敲除小鼠出现严重铁过载和脂质过氧化，纤维化程度加剧2.3倍；反之，FTH1过表达则使肾小管上皮细胞对铁死亡抵抗性增强，即使在高铁环境下仍保持活力。这证实FTH1通过维持铁稳态发挥抗纤维化作用。

【Silybin directly binds and stabilizes FTH1 protein】
SPR分析显示水飞蓟宾以高亲和力(K_D=3.2nM)结合FTH1，分子对接模拟揭示其作用于FTH1的铁氧化酶活性中心。这种结合使FTH1蛋白半衰期延长2.1倍，显著增强细胞铁储存能力——处理组细胞内Fe³⁺占比从51%提升至78%，同时ROS水平下降65%。

该研究的突破性在于：首次阐明FTH1稳定化是中断"铁过载-铁死亡-纤维化"恶性循环的关键节点；揭示水飞蓟宾通过"FTH1-铁代谢"轴发挥作用的精确分子机制；为开发靶向上游铁代谢的新型抗纤维化药物提供先导化合物。相较于现有靶向GPX4等下游靶点的策略，这种作用于疾病源头的治疗理念可能带来更好的安全性和持久疗效。

在讨论部分，作者强调水飞蓟宾的多重优势：作为天然产物具有良好安全性；独特的FTH1稳定机制避免直接干预铁吸收可能引发的贫血风险；其抗氧化与铁调节的双重作用形成协同治疗效果。这些发现不仅为肾纤维化治疗开辟新途径，也为其他铁死亡相关疾病（如肝纤维化、神经退行性疾病）的治疗提供借鉴。研究获得国家自然科学基金(82274189)和广东省中医药实验室等多个项目支持，相关成果已申请专利保护。