丹参活性成分二氢丹参酮I通过靶向IRF3调控I型干扰素通路治疗自身免疫及炎症性疾病

本研究针对IRF3异常激活导致的I型干扰素(IFN-β)和促炎因子过度释放这一关键科学问题，发现丹参主要活性成分二氢丹参酮I(DHT)能直接结合IRF3蛋白，阻断STING-IRF3信号转导，在Trex1-/-小鼠模型和NASH等疾病中展现显著疗效，为IRF3驱动的自身免疫疾病提供了新型天然药物候选。

　　

在免疫防御与炎症疾病的复杂博弈中，干扰素调节因子3(IRF3)犹如一把双刃剑——它既是抵抗病原体入侵的核心卫士，又是诱发自身免疫风暴的危险开关。当细胞质中的cGAS(环鸟苷酸-腺苷酸合成酶)或RIG-I(维甲酸诱导基因I)感知到异常DNA/RNA时，会通过STING(干扰素刺激基因刺激因子)或MAVS(线粒体抗病毒信号蛋白)激活TBK1(坦克结合激酶1)，进而磷酸化IRF3使其入核启动I型干扰素(IFN-β)和促炎因子表达。这种机制在肥胖、NASH(非酒精性脂肪肝炎)等代谢炎症疾病中尤为突出，但现有临床仍缺乏安全有效的IRF3特异性抑制剂。

中国中医科学院的研究团队将目光投向了传统中药丹参的活性成分二氢丹参酮I(DHT)。通过构建HT-DNA刺激的骨髓来源巨噬细胞(BMDMs)模型和Trex1^-/-基因缺陷小鼠，发现DHT能显著抑制IFN-β、ISGs(干扰素刺激基因)及IL-6等因子的异常分泌。机制研究表明，DHT不干扰STING-TBK1或MAVS-TBK1复合体形成，而是像精准的分子"锁钥"般直接结合IRF3，阻断其与STING信号体的招募。在疾病模型中，DHT对系统性炎症、肥胖相关胰岛素抵抗和NASH肝纤维化均展现出显著改善效果。该成果发表于《Phytomedicine》，为靶向IRF3的天然药物开发提供了新范式。

研究采用的关键技术包括：DNA/RNA诱导的细胞炎症模型构建、STING寡聚化检测、免疫共沉淀分析IRF3-TBK1复合物、以及Trex1^-/-小鼠、高脂饮食诱导的肥胖/NASH小鼠等多种动物模型验证。

【DHT有效抑制HT-DNA诱导的I型干扰素产生】
通过BMDMs模型证实，DHT预处理可剂量依赖性地降低HT-DNA刺激引起的IRF3磷酸化和IFN-β分泌，其效果优于丹参水提物(SME)，且对细胞活力无影响。

【DHT直接靶向IRF3蛋白】
表面等离子共振(SPR)和分子对接显示DHT以高亲和力结合IRF3的DNA结合域(KD=0.78μM)，但不影响TBK1对IRF3的磷酸化，特异性阻断IRF3核转位而非上游信号传导。

【动物模型验证治疗潜力】
在Trex1^-/-小鼠中，DHT治疗使血清IFN-β水平下降67%，脾脏肿大改善；在高脂饮食诱导的NASH模型中，肝组织STING-TBK1-IRF3轴激活被显著抑制，纤维化面积减少52%。

这项研究不仅揭示了DHT作为首个天然来源的IRF3直接抑制剂的作用机制，更创新性地将传统中药活性成分与现代免疫调控理论相结合。其重要意义在于：为IRF3过度激活相关的"炎症风暴"提供了精准干预策略；突破现有药物多靶向TBK1等上游分子带来的副作用瓶颈；证实丹参活性成分在代谢性炎症疾病中的转化医学价值。研究团队特别指出，DHT独特的"下游精准阻断"特性使其在保持抗病毒能力的同时避免免疫过度抑制，这种"智能调节"模式为自身免疫疾病的药物设计提供了新思路。