雪旺细胞LRP1通过调控线粒体稳态影响外周神经功能与疼痛感知的机制研究

本研究揭示了低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP1）在雪旺细胞（SCs）中调控线粒体动态平衡与生物能代谢的新机制，发现LRP1缺失会导致线粒体分裂异常、膜电位紊乱及乳酸积累，进而引发未损伤状态下的小鼠疼痛行为。该研究为理解外周神经病变中胶质-神经元互作提供了新视角，并为开发非成瘾性镇痛疗法提供了潜在靶点。

　　

慢性疼痛是外周神经病变中最棘手的症状之一，而雪旺细胞（Schwann cells, SCs）作为外周神经的主要胶质细胞，其功能异常与疼痛发生密切相关。尽管已知SCs通过修复程序（Repair Program）参与神经再生，但健康状态下SCs如何维持代谢稳态仍属未知。尤其值得注意的是，超过70%的线粒体遗传缺陷患者会出现慢性疼痛，但既往研究多聚焦于神经元线粒体，SCs的线粒体调控机制长期被忽视。低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP1）在SCs中高表达，其已知功能集中于损伤后促存活信号传导（如PI3K/Akt通路），而在稳态条件下的作用仍是谜团。

美国加州大学圣地亚哥分校等机构的研究团队在《Progress in Neurobiology》发表论文，首次阐明LRP1通过调控SCs线粒体动态平衡影响外周神经功能。研究人员发现，条件性敲除SCs中Lrp1（scLRP1^-/-）的小鼠即使未受神经损伤，也会出现机械痛敏和热痛觉过敏。深入分析显示，LRP1缺失导致SCs线粒体过度分裂、膜电位（ΔΨm）下降及乳酸分泌增加，后者可能通过酸化微环境激活伤害性感受器。透射电镜观察到无髓C纤维中线粒体嵴结构破坏，而背根神经节（DRG）神经元转录组中线粒体相关通路显著改变。这些结果揭示了SCs代谢稳态对邻近神经元功能的远程调控作用，为开发靶向胶质细胞代谢的镇痛策略提供了理论依据。

关键技术方法
研究采用条件性基因敲除小鼠模型（Lrp1;Mpz-Cre），通过质谱验证蛋白表达；利用海马能量分析仪检测线粒体呼吸功能；透射电镜观察超微结构；结合蛋白质组学和转录组学分析外周神经及DRG的分子变化；行为学测试评估机械痛阈（von Frey）和热痛反应（Hargreaves试验）。

研究结果

1. Conditional deletion of LRP1 in SCs increases pain-related behaviors in uninjured mice
   scLRP1^-/-小鼠表现出机械痛阈降低和热痛敏，性别无差异，表明LRP1缺失自主诱发疼痛表型。

2. LRP1 maintains mitochondrial homeostasis in SCs
   LRP1抑制线粒体分裂蛋白Drp1活性，维持正常线粒体网络；膜电位检测显示scLRP1^-/-细胞ΔΨm下降30%，ATP产量减少，提示氧化磷酸化受损。

3. Metabolic coupling between SCs and sensory neurons
   DRG神经元中SOD1（超氧化物歧化酶1）上调，伴随线粒体形态异常，证实SCs代谢紊乱可跨细胞影响神经元功能。

结论与意义
该研究确立了LRP1作为SCs线粒体"守护者"的核心地位：通过抑制过度分裂、维持膜电位和减少乳酸产生，LRP1保障了SCs-神经元能量代谢耦联。当这一机制被破坏时，即使无神经损伤，也会触发疼痛信号传导。这一发现不仅拓展了对胶质细胞-神经元互作的理解，更揭示了SCs代谢调控可作为干预疼痛的新靶点。尤其值得注意的是，LRP1在糖尿病神经病变患者中表达降低，提示其可能成为诊断标志物。未来研究可探索LRP1激动剂或线粒体稳定剂在慢性疼痛治疗中的应用前景。