DEHP及其代谢物MEHP通过上调Mtmr6损害早孕期子宫内膜蜕膜化的机制研究

本研究针对环境内分泌干扰物DEHP及其代谢物MEHP对女性生殖健康的危害，通过体内外实验揭示其通过上调Mtmr6干扰子宫内膜蜕膜化（decidualization）的分子机制。研究人员发现1000 mg/kg/d DEHP暴露可显著抑制小鼠子宫蜕膜化标志物表达，12.5 μM MEHP能破坏基质细胞骨架重塑，而敲低Mtmr6可缓解MEHP的毒性作用。该研究为防治DEHP导致的妊娠并发症提供了新靶点。

　　

塑料制品中的邻苯二甲酸酯类增塑剂DEHP，早已被证实会干扰人体内分泌系统。这种广泛存在于食品包装、医疗器械的化学物质，正通过日常接触悄然威胁女性生殖健康。尽管DEHP对男性生育力的影响研究较多，但其对女性妊娠关键环节——子宫内膜蜕膜化（decidualization）的影响却鲜为人知。蜕膜化是胚胎成功着床的基石，这一过程若受干扰，将导致流产、子痫前期等一系列妊娠并发症。重庆医科大学的研究团队在《Reproductive Toxicology》发表的研究，首次揭开了DEHP通过其活性代谢物MEHP破坏蜕膜化的分子黑匣子。

研究采用体内外结合的策略：通过建立DEHP暴露的妊娠小鼠模型，观察子宫蜕膜组织变化；利用原代子宫内膜基质细胞（endometrial stromal cells）进行体外蜕膜化诱导实验；结合蛋白质组学筛选关键靶点，并通过分子对接和基因沉默技术验证机制。特别值得注意的是，实验采用了假孕模型（pseudopregnancy）区分激素影响与胚胎直接作用。

子宫蜕膜化受损的体内证据
1000 mg/kg/d DEHP暴露使妊娠小鼠子宫蜕膜瘤（deciduoma）重量和面积显著减少，GD6、GD8和假孕PD8时期的蜕膜化标志物表达下降。虽然胚胎着床数未变，但着床点尺寸缩小且分布紊乱，提示蜕膜化缺陷可能先于着床异常发生。

MEHP干扰细胞重塑的分子证据
12.5 μM MEHP处理使体外蜕膜化的基质细胞失去典型的上皮样形态，细胞骨架蛋白F-actin排列紊乱。蛋白质组学锁定磷脂酶家族成员Mtmr6（myotubularin-related protein 6）为关键差异蛋白，其在DEHP/MEHP暴露后显著上调。

Mtmr6的功能验证
敲低Mtmr6可逆转MEHP导致的蜕膜化标志物（PRL、IGFBP1）表达抑制。分子对接显示MEHP直接结合Mtmr6的ALA-131活性位点，这可能是其干扰磷脂代谢进而影响蜕膜化的结构基础。

该研究首次阐明DEHP通过代谢物MEHP-Mtmr6轴破坏蜕膜化的新机制，为解释环境污染物导致的妊娠障碍提供了分子靶点。特别值得注意的是，Mtmr6作为磷脂修饰酶，其异常激活可能干扰蜕膜化所需的膜动态重塑过程。尽管研究尚未完全揭示下游信号通路，但为开发阻断DEHP生殖毒性的干预策略指明了方向。在塑料污染日益严重的今天，这项研究不仅具有科学价值，更为公共卫生政策制定提供了重要依据。