母体高脂饮食通过IL-6/STAT3-TET2通路调控Kiss1基因甲基化影响雌性子代生殖功能的表观遗传机制

本研究针对母体高脂饮食（HFD）导致雌性子代生殖功能障碍的机制难题，通过动物模型和体外实验，首次揭示IL-6/STAT3通路通过下调TET2表达，引发Kiss1启动区高甲基化及Kisspeptin水平降低的表观遗传调控路径。该发现为代谢异常相关生殖疾病干预提供了新靶点，发表于《Reproductive Toxicology》。

　　

研究背景
在现代社会高热量饮食趋势下，母体代谢异常对子代健康的长期影响日益凸显。已有研究表明，孕期高脂饮食（HFD）会导致子代肥胖、糖尿病等代谢疾病，但其对雌性子代生殖系统的编程效应机制尚不明确。尤其令人关注的是，全球约15%育龄女性受多囊卵巢综合征等生殖障碍困扰，而母体营养状态可能是潜在诱因之一。Kisspeptin作为下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）的核心调控因子，其编码基因Kiss1的表观遗传修饰如何响应母体代谢紊乱，成为解开这一谜题的关键。

中山大学附属第一医院团队通过建立大鼠多代饮食干预模型，结合分子生物学手段，首次阐明母体HFD通过炎症因子IL-6激活STAT3信号，抑制DNA去甲基化酶TET2表达，进而导致卵巢和下丘脑Kiss1启动子区高甲基化的级联机制。该成果发表于《Reproductive Toxicology》，为代谢相关性生殖障碍的早期干预提供了理论依据。

关键技术方法
研究采用Sprague-Dawley大鼠建立四组饮食干预模型（C/CD、C/HF、HF/CD、HF/HF），通过qPCR、Western blot、ELISA检测基因表达和蛋白水平，焦磷酸测序分析Kiss1启动子甲基化状态，体外实验采用人颗粒细胞系KGN验证IL-6/STAT3-TET2-Kiss1调控轴。

研究结果

1. 母体HFD对雌性子代生殖功能的影响
3月龄HF/CD和HF/HF组子代卵巢原始卵泡数量减少40%，颗粒细胞凋亡率增加2.3倍，血清雌二醇下降35%。值得注意的是，断奶后改为正常饮食（HF/CD组）可部分逆转这些损伤，提示发育关键期的可塑性。

2. 表观遗传调控机制解析
HFD子代卵巢中Kiss1 mRNA表达降低58%，其启动子区CpG岛甲基化水平升高3.8倍。同时检测到TET2蛋白表达减少62%，而炎症通路关键分子IL-6和磷酸化STAT3(p-STAT3)分别增加2.1倍和1.9倍。

3. 体外实验验证
KGN细胞实验显示，IL-6处理24小时可使TET2表达下降45%，同时Kiss1启动子甲基化增加2.2倍。STAT3抑制剂Stattic可阻断这一效应，证实IL-6/STAT3-TET2是调控Kiss1表观遗传状态的核心通路。

结论与意义
该研究首次揭示母体HFD通过"炎症-表观遗传"级联反应影响子代生殖功能的分子机制：饱和脂肪酸诱导的IL-6升高，通过STAT3磷酸化抑制TET2表达，导致Kiss1启动子高甲基化和Kisspeptin合成障碍，最终引发HPG轴功能紊乱。这一发现不仅解释了代谢异常跨代传播的新途径，还为开发靶向TET2的去甲基化疗法防治生殖衰老提供了理论支撑。研究特别指出，断奶后饮食干预可部分逆转损伤，提示生命早期是干预关键窗口期。