ONC201通过ATF3/ATF4/CHOP通路增强顺铂对头颈鳞癌细胞的协同杀伤作用及其克服耐药机制研究

本研究针对头颈鳞状细胞癌(HNSCC)顺铂耐药难题，创新性探索了靶向药物ONC201通过激活内质网应激(ER stress)通路ATF3/ATF4/CHOP轴增强顺铂疗效的机制。研究人员通过构建耐药细胞株OC2-CR1，结合体内外实验证实ONC201能特异性激活敏感细胞的ATF4/CHOP通路和耐药细胞的ATF3/CHOP通路，显著抑制肿瘤生长并逆转耐药性。该发现为克服HNSCC临床耐药提供了新型联合治疗策略，相关成果发表于《Oncogenesis》。

　　

头颈鳞状细胞癌(HNSCC)作为全球高发恶性肿瘤，其治疗面临顺铂耐药导致的临床困境。尽管顺铂通过形成DNA加合物引发细胞凋亡的机制已被阐明，但肿瘤异质性和应激响应通路的异常激活常导致治疗失败。特别值得注意的是，耐药细胞中ATF3等转录因子的代偿性上调可能促进存活信号，而内质网应激关键效应分子CHOP的表达缺失更与患者不良预后显著相关。这些机制缺陷使得开发能靶向应激通路的新型联合疗法成为迫切的临床需求。

高雄长庚纪念医院的研究团队针对这一挑战，创新性地将靶向药物ONC201与顺铂联用。ONC201作为多巴胺受体D2(DRD2)拮抗剂和线粒体蛋白酶ClpP激动剂，能独特地激活整合应激响应(ISR)并下调抗凋亡蛋白MCL1。研究人员通过长期低剂量顺铂诱导构建耐药株OC2-CR1（IC₅₀达13.1μM），结合转录组学、分子互作分析和临床样本验证，系统揭示了ONC201通过差异化调控ATF3/ATF4/CHOP通路克服耐药的分子机制。该研究发表于《Oncogenesis》2025年第14卷。

关键技术方法包括：1) 通过渐进浓度暴露法构建顺铂耐药株OC2-CR1；2) 采用WST-1和自动化细胞计数评估细胞活力；3) 应用MitoSOX Red和DHE荧光探针检测线粒体/细胞内ROS；4) 建立裸鼠移植瘤模型验证体内疗效；5) 对45例接受顺铂辅助放化疗的OSCC患者组织进行免疫组化评分。

生成与表征顺铂耐药HNSCC细胞
通过6个月渐进诱导获得的OC2-CR1细胞显示9倍耐药性（IC₅₀ 9μM vs 2μM）。Western blot显示耐药株中顺铂诱导的γH2AX（DNA损伤标志）和cleaved PARP（凋亡标志）表达显著减弱，证实其获得性耐药特征。

ONC201与顺铂诱导mtROS产生

ER应激介导的细胞死亡效应

协同抑制增殖与迁移
联合用药使OC2-CR1迁移抑制率提高68%（p<0.05），且显著降低克隆形成能力。流式检测显示耐药细胞对顺铂诱导的早期凋亡不敏感，但联合组晚期凋亡/坏死增加3.2倍。

体内抗肿瘤效应验证

临床相关性分析
低CHOP表达患者复发风险增加10.3倍（p=0.022），5年无复发生存率仅12.5% vs 59.5%。多因素分析确认CHOP是独立预后因子（HR=4.922, p=0.012）。

这项研究首次阐明ONC201通过重编程应激响应通路增强顺铂疗效的双轨机制：在敏感细胞中主导ATF4/CHOP/MCL1轴，在耐药细胞中转为ATF3/CHOP依赖模式。这种动态调控使联合方案能克服多种耐药机制，尤其对标准治疗失败的局部晚期HNSCC具有重要转化价值。临床数据进一步验证CHOP作为疗效预测标志物的潜力，为精准化联合治疗提供了理论依据。该发现不仅拓展了应激响应通路在肿瘤治疗中的应用场景，也为开发针对ATF3/ATF4/CHOP轴的新型靶向药物奠定了实验基础。