治疗抵抗性精神分裂症的神经生理学特征：基于TMS的GABA能抑制与谷氨酸能促进失衡研究

本研究针对治疗抵抗性精神分裂症(TRS)患者开展创新性神经生理学评估，通过整合经颅磁刺激(TMS)技术、临床量表(PANSS/BACS)和认知测试，首次系统揭示了TRS患者存在GABA-A介导的短间隔皮层内抑制(SICI)缺陷和兴奋指数(EI)升高特征，同时发现θ节律爆发刺激(iTBS)诱导的LTP样可塑性受损。该研究为TRS的早期生物标志物识别提供了重要依据，对指导个体化治疗具有重要临床价值。

　　

精神分裂症作为困扰全球约1%人口的重大精神疾病，其中约三分之一患者对常规抗精神病药物无反应，这类治疗抵抗性精神分裂症(TRS)患者面临着症状持续、功能损害严重等临床困境。尽管氯氮平被证实对TRS有效，但其使用常被延迟，凸显了寻找早期生物标志物的迫切需求。现有研究表明，TRS可能存在区别于药物敏感患者的独特神经生物学机制，特别是谷氨酸能系统失调和GABA能中间神经元功能障碍被认为是关键因素，但具体神经环路异常模式及其与临床症状的关联仍不明确。

为破解这一难题，来自意大利那不勒斯腓特烈二世大学的研究团队在《Schizophrenia》发表了开创性研究。该研究创新性地采用多模态评估策略，结合经颅磁刺激(TMS)技术、临床量表(PANSS/BACS)和认知测试，对30例精神分裂症患者(15例TRS，15例非TRS)和21例健康对照进行系统比较。研究重点关注运动皮层(M1)的兴奋抑制平衡状态，通过测量运动阈值(AMT/RMT)、短间隔皮层内抑制(SICI)、皮层内易化(ICF)等参数评估GABA能和谷氨酸能环路功能，并采用间歇性θ节律爆发刺激(iTBS)范式检测长时程增强(LTP)样可塑性。同时计算兴奋指数(EI)量化皮层兴奋抑制平衡状态，通过九孔钉测试(9HPT)评估运动功能，并分析神经生理指标与临床症状的相关性。

关键技术方法包括：1)采用TMS检测运动阈值和配对脉冲范式评估SICI/ICF；2)应用iTBS诱导LTP样可塑性并监测30分钟内的运动诱发电位(MEP)变化；3)计算兴奋指数(EI=ICF/(ICF-SICI))量化皮层兴奋抑制平衡；4)使用PANSS量表和BACS认知电池进行临床评估；5)统计方法采用混合模型方差分析和协方差分析控制药物剂量影响。

【临床特征】研究发现TRS患者PANSS总分显著高于非TRS组(88.93 vs 67.13,p=0.007)，但两组在氯丙嗪等效剂量、认知功能(BACS)和神经系统软体征(NES)方面无显著差异。九孔钉测试显示患者组完成时间显著长于健康对照(p<0.001)，提示存在运动功能障碍。

【运动阈值】TRS组主动运动阈值(AMT)显著高于健康对照(p=0.015)，而静息运动阈值(RMT)和MEP1mV无组间差异。这一选择性AMT升高提示TRS患者可能存在I1波(纯谷氨酸能传导)的募集障碍。

【皮层抑制功能】短间隔皮层内抑制(SICI)分析显示显著组间差异(F=6.122,p=0.004)，TRS患者表现为GABA-A介导的抑制功能明显受损(67.65% vs 33.25%,p=0.001)，特别是在3ms间隔时差异最显著(p=0.001)。长间隔皮层内抑制(LICI)和短潜伏期传入抑制(SAI)也显示TRS患者抑制功能减弱，其中SAI在TRS(72.26%)和非TRS患者(68.21%)均显著低于对照(52.17%,p=0.017)。

【兴奋抑制平衡】兴奋指数(EI)分析揭示TRS患者(1.74)显著高于非TRS(1.40,p=0.034)和健康对照(1.26,p=0.002)，表明TRS存在明显的皮层兴奋性偏移。这种失衡可能源于GABA能抑制减弱和/或谷氨酸能易化增强。

【突触可塑性】iTBS诱导的LTP样可塑性在TRS组(116.57%)和非TRS组(131.98%)均显著低于健康对照(160.26%,p=0.040)，提示精神分裂症患者普遍存在NMDA受体依赖的可塑性障碍，但TRS组损害更为严重(p=0.008)。

【临床相关性】SICI缺陷与阴性症状(PANSS阴性总分r=0.524)和自闭特质(PAUSS评分r=0.517)显著相关(p_adj<0.05)，同时与九孔钉测试表现正相关(r=0.389,p=0.037)，表明抑制功能损害可能共同影响症状表达和运动功能。

这项研究首次系统描绘了TRS的神经生理学特征谱，提出了"精神分裂症神经生理功能障碍连续体"的创新概念：健康对照→非TRS→TRS呈现GABA能抑制缺陷和突触可塑性障碍的渐进性加重趋势。特别重要的是，研究发现兴奋指数(EI)升高和SICI减弱可作为区分TRS的潜在生物标志物，且这些指标与核心症状严重度相关，为临床识别TRS提供了客观依据。从机制角度看，选择性AMT升高与SAI减弱并存的现象，提示TRS存在"双重打击"——既涉及谷氨酸能传导障碍，又存在感觉运动信息门控缺陷。研究还深化了对氯氮平作用机制的理解，尽管TRS患者接受更高剂量药物治疗，但仍表现出显著的抑制功能缺陷，暗示其病理机制可能超越单纯的多巴胺失调。

该研究的临床意义在于：1)为TRS的早期识别提供了可量化的神经生理指标；2)支持针对GABA能和谷氨酸能系统的精准治疗策略；3)为开发新型神经调控干预提供了靶点依据。未来研究可进一步探索特定GABA受体亚型的作用，并评估这些生物标志物对治疗反应的预测价值。总之，这项工作为理解TRS的神经生物学基础迈出了重要一步，对改善这一难治性患者群体的诊疗具有重要启示。