综述：外泌体环状RNA作为胶质母细胞瘤替莫唑胺耐药驱动因素：机制与意义

这篇综述系统阐述了外泌体环状RNA（circRNA）在胶质母细胞瘤（GBM）替莫唑胺（TMZ）耐药中的核心作用。文章揭示了circRNA通过外泌体介导的细胞间通讯传递耐药性，重点解析了circASAP1、circ-HIPK3等分子通过调控MGMT、PI3K/Akt/mTOR等通路促进TMZ耐药的机制，并探讨了其作为液体活检标志物的临床潜力。

　　

胶质母细胞瘤耐药迷局中的环状RNA暗流

Abstract
胶质母细胞瘤（GBM）的恶性进展始终伴随着替莫唑胺（TMZ）耐药的严峻挑战。近年研究发现，外泌体包裹的环状RNA（circRNA）通过独特的闭环结构稳定性，成为驱动耐药的关键分子。这些circRNA既能作为miRNA海绵调控基因表达，又可编码功能性肽段，通过PI3K/Akt/mTOR等多条通路重塑肿瘤微环境（TME）。更值得注意的是，外泌体作为"分子邮差"将耐药相关circRNA（如circASAP1、circ-HIPK3）在细胞间传递，形成耐药扩散网络。

Introduction
GBM患者中位生存期仅14-16个月，TMZ化疗失败的主因是复杂的耐药机制。除经典的O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）修复系统外，近期研究揭示了circRNA在耐药中的枢纽作用。中枢神经系统富含的circRNA通过外泌体在缺氧TME中选择性包装，携带促存活信号穿越血脑屏障。这种"远程操控"能力使肿瘤细胞形成治疗逃逸的集体防御。

Mechanism of TMZ resistances
TMZ通过烷基化DNA诱导细胞凋亡，但GBM细胞通过三重防御瓦解其杀伤力：

1. MGMT酶直接逆转O⁶-甲基鸟嘌呤损伤
2. 错配修复（MMR）系统识别甲基化位点失败
3. circRNA调控的Wnt/β-catenin通路激活干细胞特性
   其中外泌体circRNA如circASAP1可通过吸附miR-635增强MGMT表达，形成正反馈循环。

Interplay between GBM and circular RNAs
GBM特异性circRNA表达谱揭示其多功能性：

• circHIPK3通过结合miR-654-3p激活IGF2BP3/PI3K/Akt轴
• circMMP9编码的132aa肽段促进血管生成
• circFBXW7衍生蛋白抑制c-Myc降解
  这些分子被外泌体选择性装载，其含量变化与肿瘤负荷呈正相关。

Exosomes in GBM pathogenesis
GBM外泌体的"特洛伊木马"策略令人惊叹：
• 表面L1CAM蛋白协助穿越血脑屏障
• 内含circRNA在受体细胞中重编程代谢通路
• 通过TLR7/8激活小胶质细胞促瘤表型
动物模型显示，注射circRNA富集外泌体可使TMZ疗效降低47%。

circASAP1的耐药引擎
源自ASAP1基因的circASAP1展现多重致癌特性：

• 海绵吸附miR-502-5p释放NEK2
• 编码的205aa蛋白稳定EGFR信号
• 激活MAPK/ERK促进细胞迁移
  其在外泌体中的浓度与患者无进展生存期显著负相关。

Liquid biopsy新纪元
外泌体circRNA的液体活检优势凸显：
? 比ctDNA更耐受核酸酶降解
? 能反映血脑屏障内肿瘤动态
? circCOPA等分子在啮齿类模型中保守
目前已有纳米捕获技术可检测10^-18 mol/L水平的circRNA。

Conclusion
破解外泌体circRNA的耐药密码为GBM治疗带来新思路：靶向circASAP1/miR-502-5p轴或可恢复TMZ敏感性，而基于circRNA的液体活检有望实现治疗监测个体化。未来需开发circRNA特异性抑制剂与外泌体捕获技术的联合策略。