综述：MBD2在免疫细胞发育、功能及自身免疫性疾病中的作用

这篇综述系统阐述了甲基化CpG结合蛋白2（MBD2）通过表观遗传机制（DNA甲基化/NuRD复合物）调控免疫细胞（Th17/Treg/巨噬细胞等）分化的分子机制，揭示了其在系统性红斑狼疮（SLE）、1型糖尿病（T1D）等自身免疫病中的双重调控作用，并探讨了靶向MBD2表观治疗（如反义寡核苷酸抑制剂）的临床转化潜力。

　　

STRUCTURE AND ACTIVATION MECHANISM OF MBD2

作为DNA甲基化"阅读器"的MBD2，其结构功能关系充满精妙设计。三种剪接变体（MBD2a-c）通过不同结构域发挥特异性作用：全长MBD2a包含N端GR重复区、甲基化CpG结合域（MBD）、内在无序区（IDR）和C端卷曲螺旋。其中IDR的Arg²⁸⁶/Leu²⁸⁷残基如同"分子钥匙"，能精准招募NuRD复合物的组蛋白去乙酰化酶核心组分（RbAp48/HDAC2/MTA2）。

ROLE OF MBD2 IN REGULATING IMMUNE CELL FUNCTION

在适应性免疫细胞中，MBD2如同"表观遗传调度员"：通过WNT通路调控胸腺DN T细胞凋亡；结合CNS-1非编码区抑制Th2细胞因子IL-4/IL-13分泌；通过SOCS3-Foxp3轴调控Th17/Treg平衡。CD8⁺ T细胞中，MBD2缺失会导致记忆细胞分化缺陷，这种效应在组织驻留记忆T细胞（T_RM）中尤为显著。

先天免疫领域更展现MBD2的"双面性"：在肾脏纤维化模型中，MBD2通过结合GS02序列促进巨噬细胞M2型极化；而在哮喘模型里，又通过PI3K/Akt通路抑制M2极化。树突细胞（DC）中，MBD2通过调控TRAF6表达影响IL-10/IL-12平衡，这种"免疫天平"的失调直接导致实验性结肠炎恶化。

THE ROLE OF MBD2 IN AUTOIMMUNE DISEASES

在系统性红斑狼疮（SLE）中，MBD2与DNMT1形成"表观正反馈环"：CD4⁺ T细胞全基因组低甲基化与MBD2过表达并存，且SLEDAI评分与MBD2 mRNA水平呈正相关。1型糖尿病（T1D）中，高脂饮食诱导的Stat1启动子甲基化异常通过MBD2依赖性机制驱动Th1细胞过度活化。特发性肺纤维化（IPF）则展现空间特异性调控——MBD2在肺成纤维细胞中结合Erdr1甲基化启动子促进肌成纤维细胞转化，同时在巨噬细胞中抑制M2型极化。

DECODING MBD2-DRIVEN AUTOIMMUNITY EPIGENETICS

靶向MBD2的治疗策略犹如"表观遗传手术刀"：KCC-07抑制剂通过阻断MBD结构域增强顺铂敏感性；反义寡核苷酸可逆转SLE患者CD4⁺ T细胞异常低甲基化。但需警惕功能冗余性——MBD3能与MBD2竞争结合NuRD复合物，这种"分子竞争"在系统性硬化症（SSc）中表现尤为突出。未来需开发靶向IDR的变体特异性药物，以精确调控免疫细胞表观编程。