基于靛红衍生物的1,4-苯并二氮杂?-2-酮高效合成策略及其结构多样性研究

本研究针对苯并二氮杂?类化合物结构修饰的瓶颈问题，开发了以靛红为起始物的高效合成路径。通过N-保护氨基酸偶联、醇/胺介导的开环反应及碱性环化，成功构建C3/C5位含酯/酰胺基团的1,4-苯并二氮杂?-2-酮骨架，为中枢神经系统药物研发提供了新型结构模板。

　　

苯并二氮杂?类化合物作为GABA_A受体调节剂，在抗焦虑、镇静催眠等领域具有重要地位。然而传统合成方法存在步骤冗长、取代基受限等问题，特别是C5位结构多样性构建仍具挑战。针对这一难题，研究人员开发了基于靛红（isatin）的创新合成策略。

该研究首先通过N-保护氨基酸（如Boc-甘氨酸）与靛红的偶联反应，构建关键中间体N-氨基酰基靛红（N-amino acylisatins）。随后采用醇类（甲醇/乙醇）或胺类（苄胺）进行亲核开环，获得N-乙醛酸酯/酰胺（N-glyoxylesters/amides）。最终经脱保护-环化"一锅法"反应，高效制得含酯基（COOEt）或酰胺基（CONHPh）的1,4-苯并二氮杂?-2-酮衍生物。核磁共振（¹H/¹³C NMR）与高分辨质谱（HRMS）证实了产物的精确结构。

【关键反应步骤】

1. 氨基酸偶联：Boc-氨基酸/DCC（二环己基碳二亚胺）催化体系实现靛红N位酰化
2. 开环扩链：甲醇/苄胺在室温下断裂靛红C2-C3键
3. 碱性环化：三乙胺促进分子内缩合形成七元杂环

【结构多样性控制】
• C3位取代基由靛红5/7位卤素（Br/Cl）决定
• C5位通过开环试剂（ROH/R'NH₂）引入酯/酰胺基团
• 底物拓展实验显示苯丙氨酸、脯氨酸等均可参与反应

该策略的突破性在于：1）原子经济性高，三步反应总收率达65-82%；2）首次实现C5位酯/酰胺基团的直接引入；3）为构效关系研究提供18个新型衍生物。论文发表于《The Journal of Organic Chemistry》，为靶向GABA_A受体亚型的药物设计开辟了新途径。

讨论部分指出，该方法相较于传统Friedlander缩合具有明显优势：1）避免使用强酸/高温条件；2）C5位功能化可精确调控化合物脂溶性；3）靛红3位羰基的"预氧化"特性简化了后续修饰。未来可通过引入手性辅助基团发展不对称合成，进一步拓展其在神经精神疾病治疗中的应用前景。