TGFα调控中枢神经系统免疫检查点促进炎症消退：从机制解析到治疗潜力

研究人员针对多发性硬化症(MS)中CNS(中枢神经系统)炎症难以消退的问题，揭示了小胶质细胞来源的TGFα(转化生长因子α)通过EGFR(表皮生长因子受体)信号通路调控星形胶质细胞、浸润免疫细胞和少突胶质细胞功能的关键机制。通过EAE(实验性自身免疫性脑脊髓炎)模型、单细胞测序和鼻内给药技术，证实TGFα可减少T细胞浸润、促进髓鞘修复，为MS治疗提供了新型靶向策略。

　　

在中枢神经系统(CNS)的战场上，多发性硬化症(MS)如同顽固的敌人——免疫细胞突破血脑屏障(BBB)引发炎症后，常因组织修复机制失效导致残疾累积。尽管现有疗法能控制外周免疫攻击，但对CNS内部"烽火连天"的战场却鞭长莫及。更棘手的是，慢性炎症背后的细胞对话机制仍如"黑箱"，特别是小胶质细胞、星形胶质细胞与浸润免疫细胞如何协同决定炎症转归，成为领域内亟待破解的谜题。

德国埃尔朗根大学医院等机构的研究团队在《Nature Communications》发表的研究中，发现小胶质细胞分泌的TGFα(转化生长因子α)是调控这场"细胞外交"的关键信使。通过整合MS患者脑脊液分析、EAE动物模型和基因编辑技术，研究证实TGFα能同时抑制促炎性免疫反应、促进髓鞘再生，鼻内递送的TGFα甚至能穿越BBB发挥治疗作用。这一发现不仅揭示了CNS炎症消退的共性机制，更为开发针对进行性MS的靶向疗法提供了新思路。

研究采用多组学联合作战策略：通过流式细胞术和单细胞RNA测序解析EAE模型中TGFα的时空表达谱；利用CRISPR-Cas9构建小胶质细胞特异性TGFα敲除(CD11b::TGFα)和星形胶质细胞EGFR敲除(GFAP::Erbb1)模型；采用溶磷脂胆碱(LCP)诱导的脱髓鞘模型评估神经保护效应；结合7T MRI动态监测脊髓病变；并分析47例复发缓解型MS(RRMS)患者脑脊液样本验证临床相关性。

主要发现

TGFα的时空表达特征
通过高维流式分析和免疫组化，发现小胶质细胞是EAE高峰期TGFα的主要来源(占总量62.3%)，星形胶质细胞和神经元贡献较小。单细胞测序显示TGFα在单核/巨噬细胞、中性粒细胞等浸润免疫细胞中也有表达，其受体EGFR则广泛分布于少突胶质前体细胞(OPC)、CD4⁺ T细胞等靶细胞，形成复杂的调控网络。

基因敲除揭示核心机制
小胶质细胞特异性敲除TGFα导致EAE恢复延迟，伴随CD4⁺ T细胞(IL-17⁺增加2.1倍)、促炎性单核细胞(MHCII⁺)浸润加剧。更值得注意的是，这些小鼠出现少突胶质细胞(Olig2⁺减少47%)和神经元(NeuN⁺减少33%)显著丢失，轴突损伤标记SMI32⁺面积增加2.8倍，证实TGFα具有多重神经保护功能。

鼻内给药的转化价值
症状前给予鼻内TGFα使EAE严重程度降低40%，MRI显示脊髓钆增强病变体积缩小58%。机制上，TGFα不仅抑制星形胶质细胞产生CCL2和NOS2，还直接调节T细胞功能(IFNγ⁺CD4⁺ T细胞减少65%)，且在星形胶质细胞EGFR敲除小鼠中仍保持疗效，提示多靶点作用。临床样本分析显示，MS患者脑脊液TGFα水平与残疾评分(EDSS)呈负相关(r=-0.42)。

讨论与展望
该研究突破性地将TGFα定位为CNS免疫微环境的"交响乐指挥"，其通过EGFR信号同时协调固有免疫细胞(调控iNOS⁺单核细胞)、适应性免疫细胞(抑制Th17极化)和神经胶质细胞(促进OLIG2⁺细胞存活)三大乐章。鼻内递送策略克服了BBB穿透难题，为治疗进行性MS提供了可转化方案。未来需探索TGFα与TGFβ通路的交叉调控，以及长期给药的安全性。这项研究为理解神经炎症的"自限性"提供了新范式，也为开发既能"灭火"又能"重建"的CNS靶向药物树立了标杆。