免疫蛋白酶体通过代谢重编程驱动多发性硬化神经元退行性变

研究人员针对多发性硬化(MS)中神经元代谢紊乱和退行性变机制这一关键问题，发现干扰素γ(IFNγ)诱导的免疫蛋白酶体亚基PSMB8通过降低蛋白酶体活性，导致PFKFB3积累，引发糖酵解增强和磷酸戊糖途径(PPP)抑制，最终导致神经元氧化损伤和铁死亡。该研究揭示了神经炎症中蛋白酶体功能障碍的新机制，为MS等神经退行性疾病提供了潜在治疗靶点。

　　

神经退行性疾病如多发性硬化(MS)的核心病理特征是持续的神经炎症伴随进行性神经元损伤，然而炎症如何导致神经元内在脆弱性仍不清楚。特别值得注意的是，神经元作为终末分化细胞，其代谢和蛋白稳态维持机制与其他细胞类型存在显著差异。在MS等神经炎症条件下，神经元持续暴露于促炎因子如干扰素γ(IFNγ)的环境中，但IFNγ信号如何影响神经元特有的蛋白酶体系统和代谢平衡尚属未知。这一科学问题的阐明对于理解神经退行性疾病的发病机制和开发靶向治疗策略具有重要意义。

德国汉堡大学医学中心等机构的研究人员通过整合转录组学、蛋白质组学和功能分析，揭示了IFNγ诱导的免疫蛋白酶体亚基PSMB8在神经元中的独特作用模式。研究发现，与免疫细胞中PSMB8增强蛋白酶体活性的传统认知不同，神经元中PSMB8的表达反而降低蛋白酶体活性，导致关键代谢调节因子PFKFB3的积累，进而引发糖酵解增强和磷酸戊糖途径(PPP)抑制，最终使神经元易受氧化损伤和铁死亡。这一发现为理解神经炎症中蛋白酶体功能障碍提供了全新视角，相关成果发表在《Cell》杂志。

研究采用了多项关键技术方法：通过神经元特异性核分离和RNA测序分析炎症条件下的转录组变化；利用神经元特异性蛋白标记技术(LSL-R26-MetRS^?)进行蛋白质组分析；采用活性探针Cy5-epoxomicin检测蛋白酶体活性；建立神经元特异性PSMB8敲除(Psmb8-cKO)和PFKFB3敲除(Pfkfb3-cKO)小鼠模型；应用基质辅助激光解吸电离质谱成像(MALDI-MSI)进行代谢物空间分布分析；使用海马能量代谢分析系统评估神经元能量代谢变化。人类样本来自汉堡大学医学中心的脑活检和英国生物银行的尸检组织。

PSMB8在炎症神经元中的表达
研究人员首先通过神经元核RNA测序发现，在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型和IFNγ刺激的神经元中，免疫蛋白酶体亚基Psmb8和Psmb9显著上调。蛋白质组分析进一步证实PSMB8蛋白水平增加，而传统蛋白酶体亚基PSMB5减少。活性分析显示，尽管PSMB8蛋白增加，但β5c/β5i的特异性活性降低。在MS患者脑组织和多种EAE模型中都观察到神经元PSMB8表达升高，且与疾病进展相关。

神经元PSMB8驱动EAE中的神经退行性变
使用免疫蛋白酶体抑制剂ONX-0914治疗或神经元特异性删除Psmb8都能减轻EAE严重程度，保护神经元免受损失，减少突触和轴突退化，改善线粒体损伤。值得注意的是，Psmb8缺失并不影响神经元MHC I类分子表达或T细胞浸润，表明其神经保护作用独立于免疫调节。

持续PSMB8表达具有神经毒性
神经元过表达PSMB8导致进行性细胞死亡，而PSMB5过表达则无此效应。PSMB8与PSMB5竞争性整合入蛋白酶体，PSMB5共表达可挽救PSMB8的毒性。RNA测序显示PSMB8表达改变氧化还原平衡和代谢相关基因表达，增加活性氧(ROS)产生。

PSMB8降低神经元中催化蛋白酶体活性
与常规认知相反，神经元中PSMB8显著降低20S和26S蛋白酶体的β5催化活性。IFNγ诱导的内源性PSMB8表达同样降低蛋白酶体活性，导致K48连接的多聚泛素化蛋白积累。这种独特的神经元特异性效应与增殖细胞中PSMB8增强蛋白酶体活性的报道形成鲜明对比。

免疫蛋白酶体调节神经元代谢
PSMB8介导的蛋白酶体功能障碍导致PFKFB3积累。PFKFB3作为糖酵解关键调节因子，其积累引发代谢重编程：增强糖酵解，抑制PPP，降低NADPH和谷胱甘肽(GSH)产生。海马分析证实PSMB8或