冷冻电镜揭示VPS15通过GTP结合与豆蔻酰基调控VPS34活性的分子机制

来自Cook团队的研究人员通过冷冻电镜技术解析了VPS15假激酶结构域结合GTP并隔离其共价连接的N端豆蔻酰基（myristate）的分子机制。该研究揭示这种协同作用可稳定VPS34激酶结构域的非活性构象，而豆蔻酰基释放不仅能解除抑制，还能促进VPS34在膜上锚定以催化磷脂酰肌醇-3-磷酸（PI3P）的生成，为相关疾病靶点开发提供新思路。

　　

冷冻电镜（CryoEM）研究揭示了VPS15调控VPS34活性的精妙机制。VPS15假激酶结构域如同"分子开关"，通过结合GTP并藏匿其共价连接的N端豆蔻酰基（myristate），迫使自身形成特定构象。这种构象会"锁住"搭档VPS34的激酶结构域，使其保持非活性状态。有趣的是，当豆蔻酰基这个"分子锚"被释放时，不仅解除了VPS34的抑制状态，还像"导航仪"一样引导VPS34停泊到细胞膜上，在那里高效催化生成重要的信号分子——磷脂酰肌醇-3-磷酸（PI3P）。这项发现为理解细胞内膜运输调控提供了原子级别的视角。