综述：支架与干细胞联袂奏响耳廓修复新乐章

这篇综述系统探讨了3D组织工程支架（ECM）与干细胞技术协同促进耳软骨再生的前沿进展。通过对比传统2D分化技术的局限性，作者强调生物打印构建的仿生支架能时空控释生物活性分子，显著提升耳廓软骨细胞分化效率，为外耳道缺陷（源于胎儿期耳发育异常）提供了突破性治疗策略。

　　

Highlights

外耳道缺陷源于胎儿期外耳发育异常，严重程度可从轻微畸形到全耳缺失不等。当前自体软骨移植疗法因材料获取困难、手术复杂及预后不佳等问题面临挑战。组织工程耳支架通过精密仿生设计（几何结构与天然耳组织高度匹配）展现出显著优势，其可定制化传递生物物理/生化信号，调控干细胞干性、自我更新、谱系定向及细胞代谢等关键过程。

Abstract

尽管干细胞技术在外耳道缺陷矫正中潜力显著，传统二维（2D）分化技术难以模拟原位微环境，制约了耳软骨细胞分化效率。三维（3D）组织工程支架结合生物打印技术能精准模拟细胞外基质（ECM），通过时空控释生物活性分子显著提升干细胞分化效能。然而，支架促进耳软骨分化的分子机制仍是未解之谜。本综述梳理了干细胞与组织工程支架在耳软骨再生中的最新进展，通过弥合细胞分化与材料设计的鸿沟，揭示了生物工程与发育生物学融合对耳廓修复的推动作用，为再生医学提供了创新思路。

核心进展深度解析

微环境仿生的技术突破
传统2D培养导致干细胞失去立体微环境接触，而3D生物打印支架通过模拟ECM的纤维网络拓扑结构（如胶原纤维取向、弹性模量梯度），重建了细胞力学信号传导路径。实验显示，聚己内酯（PCL）-明胶复合支架可使人间充质干细胞（hMSCs）的SOX9基因表达提升3.2倍，II型胶原分泌量增加400%。

时空控释的精密调控
负载转化生长因子-β3（TGF-β₃）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的温敏水凝胶支架，能按预设程序在14天内分阶段释放：初期高浓度TGF-β₃诱导软骨定向分化（第1-7天），后期IGF-1维持细胞增殖（第8-14天）。这种时序调控使软骨特异性蛋白聚糖（aggrecan）沉积量达到2D培养的6.8倍。

跨学科融合的创新路径
发育生物学研究揭示，耳廓形态发生依赖BMP-Smad1/5/8和Wnt/β-catenin通路交叉对话。据此设计的双网络水凝胶支架，通过整合BMP-2与Wnt3a模拟肽，成功在裸鼠模型中再生出具有弹性软骨特征（弹性纤维占比>15%）的耳状结构。

挑战与展望

当前支架的长期稳定性（>6个月降解周期控制）和神经血管网络整合仍是临床转化瓶颈。最新光固化甲基丙烯酰化明胶（GelMA）支架结合微流控技术，已实现200μm级血管通道的同步构建，为全耳再生提供新可能。