IL-15在CAR工程中的双刃剑效应：平衡抗肿瘤疗效与安全性的新策略

本文聚焦IL-15增强型CAR（嵌合抗原受体）细胞疗法在肿瘤治疗中的临床转化挑战，系统分析了IL-15工程化对CAR-T、CAR-NK和CAR-NKT细胞疗效与安全性的差异化影响。研究表明，IL-15能显著提升CAR细胞持久性和抗肿瘤活性（如肝癌患者客观缓解率提升至33.3%），但会加剧细胞因子释放综合征（CRS）风险。研究为优化下一代免疫疗法提供了关键临床证据，尤其针对实体瘤治疗瓶颈。

　　

在癌症免疫治疗领域，CAR（嵌合抗原受体）细胞疗法虽在血液肿瘤中取得突破，却面临实体瘤疗效有限、细胞持久性不足等挑战。更棘手的是，现有疗法常伴随细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性等致命副作用。如何平衡疗效与安全性，成为临床转化的关键瓶颈。美国加州大学洛杉矶分校的研究团队在《TRENDS IN Molecular Medicine》发表综述，揭示IL-15（白细胞介素-15）这一多功能细胞因子在CAR工程中的双刃剑效应——既能增强抗肿瘤活性，又可能加剧毒性反应，为下一代免疫疗法设计提供了重要指导。

研究团队通过分析多项临床试验数据（包括肝癌、神经母细胞瘤和淋巴瘤患者队列），结合基因工程技术（如自杀基因iC9安全开关、shRNA基因敲除等），系统评估了IL-15对不同CAR细胞亚型（T/NK/NKT细胞）的差异化影响。关键发现包括：

IL-15-enhanced CAR-T cell therapy in the treatment of liver cancer patients
在GPC3靶向CAR-T治疗肝癌的I期试验中，IL-15增强组（15.CAR-T）客观缓解率达33.3%，显著高于普通CAR-T组（0%）。但代价是CRS发生率升高，需通过iC9安全开关（化学诱导剂rimiducid）紧急干预。这一结果首次临床证实IL-15能突破实体瘤屏障，但需严格监控细胞因子风暴风险。

IL-15-enhanced CAR-NKT cell therapy
GD2-CAR-NKT治疗神经母细胞瘤的试验显示，IL-15工程化使患者获得部分缓解（PR）或完全缓解（CR），且仅引发可控的2级CRS。CD19-CAR-NKT治疗淋巴瘤/白血病时，IL-15与HLA基因编辑（β2M/CD74 shRNA）联用，实现异体移植无排异反应，证实IL-15可兼顾安全性与疗效。

IL-15-enhanced CAR-NK cell therapy
脐带血来源的CD19-CAR-NK细胞联合IL-15治疗淋巴瘤，7/11患者达完全缓解，且无CRS或移植物抗宿主病（GvHD）。IL-15使NK细胞体内存活超12个月，揭示其在异体疗法中的独特优势——天然低毒性配合长效持久性。

Box 1. Biological functions of IL-15 in lymphocytes

IL-15通过JAK/STAT和PI3K-Akt等通路调控淋巴细胞存活（上调BCL2）与增殖（激活MYC）。其独特"反式呈递"机制（IL-15Rα+APC向淋巴细胞传递信号）解释了为何不同细胞类型对IL-15响应差异显著：CAR-T细胞易过度活化引发CRS，而NK/NKT细胞则保持稳态。

研究结论指出，IL-15工程化是突破CAR疗法瓶颈的核心策略，但必须"量体裁衣"：

1. 细胞类型选择：NK/NKT细胞因天然调控机制更适合IL-15增强，而T细胞需搭配安全开关；
2. 递送方式优化：膜结合型IL-15（如IL-15/IL-15Rα复合物）比分泌型更利于维持记忆T细胞；
3. 患者分层管理：基线细胞因子谱（如IL-6水平）可预测CRS风险。

这项研究为实体瘤免疫治疗提供了明确路径：通过精准调控IL-15信号强度与作用时间，结合新型基因编辑工具（如CRISPR），有望实现疗效与安全性的黄金平衡。未来，IL-15与其他细胞因子（IL-12/IL-18）的协同工程，或将开创多靶点、低毒性的下一代CAR疗法。