Telmisartan通过抑制神经炎症在hiPSC衍生的脊髓微组织模型中展现对C9orf72 ALS的神经保护作用

这篇研究开创性地利用hiPSC（人诱导多能干细胞）构建3D脊髓微组织模型（SM），首次发现FDA批准的血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）类药物——特别是Telmisartan——能显著抑制C9orf72 ALS（C9-ALS）相关的神经炎症（IL-6/IL-8降低达65%），并挽救运动神经元（MN）死亡。该研究为ALS治疗提供了可穿透血脑屏障的候选药物和新型高通量筛选平台。

　　

开发3D脊髓微组织模型
研究团队构建了创新的三维脊髓微组织（SM）模型，整合hiPSC分化的脊髓运动神经元（MN）、星形胶质细胞和小胶质细胞，以1:3:1的生理比例组装。该模型成功模拟C9orf72 ALS（C9-ALS）的神经炎症特征，表现为IL-6和IL-8水平显著升高（较对照组增加2-3倍），为研究非细胞自主性病理机制提供了新工具。

高通量筛选发现关键药物
通过对190种FDA批准药物的筛选，意外发现沙坦类药物（ARBs）能显著抑制C9-ALS的炎症反应。其中Telmisartan效果最突出，使IL-8降低65%，IL-6降低50%。质谱分析证实CXCL8（IL-8）是C9-ALS微组织中最显著上调的蛋白，而Telmisartan可将其恢复至正常水平。

神经保护机制解析
在长达14天的活细胞成像实验中，C9-ALS小胶质细胞导致共培养的运动神经元死亡数量增加3倍（p<0.001），而Telmisartan处理使MN存活率恢复至对照水平。三维微组织免疫荧光显示，Telmisartan能特异性挽救C9-ALS组中ISL-1⁺ MN比例（D14时提升40%），但对正常对照组无影响，表明其作用具有突变特异性。

RAAS系统的潜在价值
研究揭示了脑肾素-血管紧张素系统（RAAS）在ALS中的新作用。Telmisartan作为高血脑屏障穿透性ARB（猴模型证实1mg/kg剂量可达中枢），可能通过抑制AT1R受体调控小胶质细胞活化。该发现与临床观察相符——使用ACE抑制剂的人群ALS发病率降低30%。

转化医学意义
该模型仅需7,500个细胞/微组织即可实现高通量筛选，相比传统方法成本降低90%。研究者特别指出，虽然Telmisartan血浆蛋白结合率高达99.5%，但其在中枢神经系统的特异性分布使其成为有潜力的临床转化候选药物，未来或需通过鞘内给药优化治疗效果。

局限性与展望
当前研究仅涵盖2例C9orf72突变株，未来需扩展至散发性ALS模型。团队计划进一步探索ARBs是否通过直接作用于AT1R受体发挥功效，并评估其他筛选出的化合物（如Flutamide）的潜在价值。这项技术平台还可应用于其他神经退行性疾病的药物开发。