味觉神经元来源的R-脊椎蛋白2（RSPO2）通过RNF43/ZNRF3轴调控味蕾再生的机制研究

这篇研究揭示了味觉神经元分泌的R-脊椎蛋白2（RSPO2）通过拮抗上皮细胞E3泛素连接酶RNF43/ZNRF3的活性，成为维持味蕾稳态的关键调控因子。作者通过基因工程小鼠模型证明，RSPO2缺失导致味蕾数量显著减少，而上皮特异性敲除RNF43/ZNRF3则引发味蕾持续扩增，首次明确了神经元-上皮细胞互作的分子开关机制，为神经支配依赖性组织再生提供了范式。

　　

味觉系统的神秘调控者

在漫长的进化过程中，味觉系统形成了独特的神经-上皮互作模式。味蕾作为外周味觉感受器，其细胞每两周就会完全更新一次，这种动态平衡严格依赖神经支配。最新研究揭示了这一百年谜题的分子机制——味觉神经元通过分泌R-脊椎蛋白2（RSPO2）远程调控味蕾干细胞的命运。

味觉神经元的关键馈赠

通过构建携带Rspo2低等位基因（Rspo2^Neo/Neo）的小鼠，研究者发现其 circumvallate乳头和 fungiform乳头的味蕾数量显著减少，且呈现基因剂量依赖性。当使用FLPe重组酶切除NeoR基因 cassette后，味蕾数量恢复正常，证实RSPO2的表达水平直接决定味蕾稳态。更令人信服的是，通过AAV9-Cre病毒特异性敲除 nodose-petrosal-jugular（NPJ）神经节中Rspo2的外显子3-6， circumvallate乳头味蕾几乎完全消失，且味蕾数量与NPJ中Rspo2 mRNA水平呈显著正相关。

分子开关的颠覆性发现

在另一组实验中，研究者采用Krt5^CreERT2驱动上皮特异性敲除Rnf43/Znrf3。令人震惊的是，单次他莫昔芬诱导即可引发所有味觉区（包括舌前部、后部、软腭和会厌）的味蕾爆发性生长，甚至在不典型区域（如舌腹侧和食道）也出现异位味蕾。这些味蕾形成特征性的空间模式：在舌前部围绕原有味蕾成簇分布，在会厌沿上皮皱褶线性排列。值得注意的是，这些新生味蕾大多缺乏P2X3⁺神经纤维支配，证实RNF43/ZNRF3的缺失可完全绕过神经支配的需求。

从实验室到临床的启示

该研究首次阐明了一个精密的调控轴：味觉神经元分泌的RSPO2通过结合味蕾干细胞表面的RNF43/ZNRF3，解除其对Wnt受体的泛素化降解，从而激活下游信号通路。这一发现不仅解释了为何离体培养的LGR5⁺味蕾干细胞能在添加R-spondin的培养液中形成"味觉类器官"，更为神经退行性疾病导致的味觉障碍提供了潜在治疗靶点。研究还暗示，类似的神经-上皮调控机制可能存在于其他系统，如皮肤LGR6⁺干细胞和肠道干细胞。

未解之谜与未来方向

尽管取得突破性进展，研究仍存在若干悬而未决的问题。例如，genicular神经节中Rspo2表达水平与fungiform乳头再生的相关性不明显，提示可能存在其他补偿机制；RSPO2在神经元中的分泌机制也有待阐明。此外，异位味蕾是否具有完整的功能特性，以及如何精确调控这一通路用于临床治疗，都是未来研究的重要方向。

这项发表于《干细胞报告》的工作，通过多维度基因操作和长达两个月的追踪观察，确立了RSPO2-RNF43/ZNRF3轴在味觉系统中的核心地位，为理解神经支配依赖性组织再生树立了新范式。